编者按：在真实世界中攻克罕见肿瘤，面临研发难、诊治难、医保难等现实问题，但近年来新技术的发展和政策的完善，让我们看到了罕见肿瘤诊治的光明未来。2019年5月18日，由中国罕见病联盟携手诺华肿瘤（中国）合办的“第二届真实世界研究与罕见肿瘤峰会（RR峰会）”在京顺利召开。
北京协和医院副院长张抒扬教授、中国罕见病联盟执行理事长李林康、北京协和医院临床药理研究中心白桦教授、中国科学院上海生命科学研究所常兴教授、北京协和医院临床药理研究中心胡蓓教授、国家罕见病注册登记系统执行总监弓孟春博士在会上分享了罕见肿瘤的真实世界研究（RWS）以及诊疗的新进展，且看下文RR峰会专家观点整理。
中国罕见病联盟：协调联动，推动罕见肿瘤诊治水平的提升
李林康：
中国罕见病联盟将积极推动临床和企业在罕见病领域的诊疗能力提升。无论是罕见病还是罕见肿瘤，提高早诊早治和规范化诊疗水平是当前最关键的工作内容之一。 在这方面，罕见病联盟以及社会各方可以做很多工作，特别是抗肿瘤的药物研发，企业需要担负起主体责任，联盟需要做到协同创新，倡导并促进各地区、各方面的优势资源投放到罕见肿瘤的诊疗体系中。具体来说我们可以发挥几个方面的作用。
第一，将联合企业建立罕见病专病诊疗的专家委员会，以聚集领域内的专家共同推动罕见病的诊疗提升，比如此次和诺华公司合作开展罕见肿瘤RWS，将有效促使我国罕见肿瘤的临床诊疗和科研能力提升。第二，要加强基层医生诊疗能力的培训，提高其对罕见病的鉴别诊断，希望企业可以协助开展更多的罕见病诊疗或科研培训班。第三，积极促进国际交流，可以联合企业委派青年学者或医疗专家参加相应的国际学术会议。第四要整合各种资源，鼓励企业的药物立项研发，目前全球范围内的罕见疾病诊疗手段非常有限，药企在这方面的研发也将大有所为，希望我们可以早日实现突破，并与国际接轨。
罕见肿瘤新药研发：以RWE弥补先天不足
白桦教授：
2019年4月，FDA基于RWE批准了乳腺癌疗法Ibrance用于治疗男性乳腺癌患者，引起了不小的震动。因为以前通常监管部门批药都是基于大规模的RCT证据，这一次的批准是基于发病率非常低的男性乳腺癌RWE。在以往的常规临床研究过程中，收集到足够的支持上市的数据，需要投入很多的时间和精力。Ibrance的适应症获批，FDA是接受了其在真实世界应用后收集到的疗效和安全性数据。所以我觉得这对中国的一些新药审评来说肯定是可以借鉴的。特别是对肿瘤领域，因为不同瘤种之间会有相同的病因或者相同的驱动因素，因此，一个抗肿瘤药物可能会适用很多的瘤种。
传统的用于药物注册审核的RCT研究是证据等级最高的，抗肿瘤药物上市后也会被逐渐的应用在超适应症之外的其他瘤种上，这就让我们有很多的机会在不同瘤种上收集到真实世界的研究数据。通过这些数据的收集，可以弥补其上市之初没有覆盖到的瘤种。因此，这应该是比较高效、快捷的途径用以支持新适应症的批准。这里最大的挑战在于如何获得高质量RWE。今后如果用RWE去支持这些新适应症的注册和上市，就要保证数据的完整性和可靠性。
胡蓓教授：
新药的研发需要在保证治疗效果和安全可控的前提下探索最佳给药方案，包括药物剂量、给药频率和方式途径等。由于疾病个体差异，我们需要在一定数量的人群中去构建剂量（暴露）和疗效的关系，即药理学的量效关系，从而确定合理的药物治疗窗。然而，罕见病人群孤儿药的研发很难通过常规的RCT获得这些答案，其主要在于罕见病的发病率较低，且疾病个体的异质性明显。因此，我们需要通过新的研究方法或工具进行罕见病新药研发。
在RWS中，研究人员可以在短时间内获得较大样本的真实世界数据。通过分析罕见病RWD的规律或者进行数据模型的构建，也可以模拟常规临床研究中的剂量爬坡规律，并可以在足够样本的人群中发现一些罕见的不良反应。这是一种基于统计学（或数学建模）进行的群体分析方法，可以把来自不同研究（包括RCT和RWS）的数据整合在一起进行分析。比如，某种药物在其他同类疾病中已经有RCT确定了科学的药物量效关系，则可以借鉴用于其他适应症的研究或实践中。
高质量的RWE：积少成多，涓流汇沧海
弓孟春博士：
从RWE角度来讲，现在的罕见病诊疗越来越强调证据的整体性（intelligent evidence），医生在临床决策时，需要参考的循证医学证据，包括上市前严格的RCT证据，还有上市后在真实世界中观察到的用药安全性和有效性数据，以及产生的经济负担影响等一系列证据。证据的整体性对于罕见肿瘤来说挑战更大，因为本身病例数极少。我觉得主要从两个角度来看这个问题。首先是如何帮助医生收集和整理罕见肿瘤病例的真实世界数据，这个工作的推进需要罕见肿瘤的诊断、分子分型等一系列的支持，以及在肿瘤的后续诊治过程中向医生提供必要的技术支持，让数据的采集更流畅、规范。
其次是如何利用现有的一些病例资源，尽快产生一些罕见肿瘤的证据。因为我们国家从引入电子病历系统的近十年以来，已经积累了相当数量的病例数据。对于这些既往数据的整理分析，以及利用一些真实世界研究的办法，对其进行回顾性的横段面研究，甚至前瞻性的研究，都有可能快速产生来自于真实世界领域的证据，包括药物治疗有效性和安全性，超适应症用药，以及其他意想不到的数据结果。北京协和医院牵头的国家罕见病注册登记系统（NRDRS），也是希望在这两个方面得到支持，并希望尽快产生可以指导临床实践的RWE。
胡蓓教授：
数据质量可以有不同范畴的定义，真实世界中记录良好的数据，具有丰富的可提取信息也是高质量的数据。比如，对某疾病患者的规律随访中可以积累治疗信息，即疗效和安全性等数据。我们可以通过这些数据判断哪些治疗对患者个体更有效。影响个体化治疗的变量有很多，包括年龄、性别、疾病状态以及对于药物敏感性的基因多态性分析等。相较于入排标准更严格的RCT，这些数据在RWS中更具多样性。
从群体角度来说，携带多样性的数据质量更高，更有利于了解真正的适应症人群变异。对于非常罕见的疾病，每一个案例、每一次给药机会、每一次治疗都是非常宝贵的，所以我们应该尽最大的可能去获得患者给药后的数据，把这些数据收集起来，帮助我们了解患者对治疗的反应性、个体间不同的变异来源等信息。
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