编者按：2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于当地时间9月9日~13日在法国巴黎以线上线下结合形式召开。在抗体偶联药物（ADC）如火如荼发展的今天，ESMO大会公布了众多肺癌ADC研究新进展，涵盖非小细胞肺癌（NSCLC）HER2、HER3、TROP2、B7-H3以及小细胞肺癌（SCLC）B7-H3等靶点。本文就相关进展予以整理，以飨读者。此外，【肿瘤瞭望】特别邀请了吉林省肿瘤医院程颖教授，就肺癌ADC研究新进展进行点评，并展望了ADC药物在肺癌治疗领域的应用潜力。

 

 

2022年ESMO盛会刚刚落下帷幕，肿瘤领域研究内容精彩纷呈，创新药物研发进展大放异彩使人流连忘返。抗体偶联药物（ADC）兼备靶向和细胞毒药物的作用机制，使其能够精准制导并具有高效低毒的抗肿瘤特点，成为近年来肿瘤领域的研究热点。依托DXd-ADC平台的新型ADC药物因具有更高的药物抗体比（DAR）、可裂解并诱发“旁观者效应”的连接子以及抗肿瘤活性更强的细胞毒载荷，展现了卓越的抗肿瘤疗效，成为ADC研发领域的明星药物。目前，代表药物T-DXd已经陆续批准用于HER2阳性乳腺癌、HER2阳性胃癌及胃食管交界癌以及HER-2低表达乳腺癌的适应症。在肺癌领域，T-DXd治疗HER2突变晚期NSCLC患者的疗效获得历史性突破，2022年8月，T-DXd成为FDA首个获批治疗HER2突变NSCLC的药物。今年ESMO会议在肺癌领域ADC药物同样展现了不俗的成绩，主要公布了8项研究（2篇口头报告，6篇壁报），其中NSCLC领域6项研究，SCLC领域2项研究，研究成果改变了HER2突变经治NSCLC患者的治疗格局，并为SCLC患者带来新的希望。

 

 

 

T-DXd是一种靶向HER2的新型ADC药物，由三种成分组成：抗体部分为人源化抗HER-2 IgG1抗体，与曲妥珠单抗有相同的氨基酸序列；细胞毒药物是拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物DXd；连接子为四肽为基础的可裂解接头。T-DXd具有更高的DAR，每个单抗可结合8个DXd，抗癌活性更强；可裂解的连接子与DXd结合更稳定。

 

a.DESTINY-Lung01研究是一项开放标签、多中心、II期研究，队列1为HER2过表达经治NSCLC人群（IHC2+或3+），队列2为HER2突变经治NSCLC人群，主要终点为客观缓解率（ORR）。在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次公布T-DXd在HER2突变NSCLC患者中的数据（n=42），ORR为61.9%，中位无进展生存期（mPFS）为14.0个月，由于其惊艳的疗效而备受瞩目。2021年ESMO会议更新数据结果（n=91），中位随访时间13.1个月，ORR为55%，mPFS为8.2个月，中位总生存期（mOS）为17.8个月，研究结果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表。今年ESMO会议DESTINY-Lung01研究再次更新了T-DXd治疗HER2突变NSCLC患者数据（n=91），中位随访时间16.7个月，ORR为54.9%，mPFS为8.2个月，mOS为18.6个月，疗效与之前报道基本一致，未见新的不良事件发生，T-DXd的疗效和安全性获得了进一步的证据支持。值得注意的是该研究中HER2突变队列T-DXd采用的剂量是6.4mg/kg，毒副反应需要关注，尤其是间质性肺炎（ILD）的发生率达27.5%。为了进一步优化T-DXd的给药方案，后续进行了DESTINY-Lung02研究，该研究T-DXd以2:1随机分为两组，分别为5.4mg/kg剂量组和6.4mg/kg剂量组，今年ESMO会议口头报道这项研究中期结果，两组的ORR分别为53.8%和42.9%，≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率分别为31.7%和58.0%，间质性肺炎发生率分别为5.9%和14%，结果提示T-DXd在5.4 mg/kg显示了更优的抗肿瘤活性以及更好的安全性。基于此项研究数据，今年8月FDA批准了T-DXd 5.4 mg/kg用于治疗之前接受过全身治疗的HER2突变晚期NSCLC患者的适应症。

 

b.T-DXd在今年8月也刚刚获批了治疗HER2低表达乳腺癌患者的适应症，在肺癌领域，DESTINY-Lung01研究也探索了T-DXd在HER2过表达（IHC2+或3+）NSCLC人群的疗效，2020世界肺癌大会（WCLC）首次报道HER2过表达人群的数据（n=49），采用剂量为6.4mg/kg，ORR为24.5%，mPFS为5.4个月。今年ESMO一篇壁报更新了HER2过表达人群的数据，其中队列1（n=49）接受T-DXd 6.4 mg/kg，队列1a（n=41）接受T-DXd 5.4 mg/kg，中位随访时间分别为12.0个月和10.6个月，结果显示两组的ORR分别为26.5%和34.1%，mPFS分别为5.7个月和6.7个月，mOS分别为12.4个月和11.2个月，≥3级TEAE发生率分别为53.1%和22.0%，间质性肺炎的发生率分别为20.4%和4.9%，研究数据再次证实HER2过表达NSCLC患者使用T-DXd治疗显示了令人鼓舞的疗效，并且在5.4 mg/kg队列表现出了更好的安全性和更高的缓解率，为进一步疗效和安全性的探索奠定了基础。

 

 

HER3属于人类表皮生长因子受体，几乎在所有肿瘤中都有表达，大约83%的NSCLC表达HER3蛋白，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变患者与HER3的高表达相关。HER3-DXd是一款靶向HER3的ADC药物，由人抗HER3单克隆抗体（Patritumab）和DXd通过可裂解的连接子共价结合而成，DAR高达8:1。

 

 

a.2021年报道显示HER3-DXd在EGFR-TKI耐药和铂类化疗进展NSCLC患者中展现初步疗效（n=57），ORR为39%，mPFS为8.2个月，2021年12月FDA授予HER3-DXd突破性疗法认定。今年ESMO会议壁报展示了HER3-DXd正在进行中的两项临床研究，其中一项为HER3-DXd扩展队列4研究，针对EGFR-TKI和铂类化疗后进展的患者，进一步评估HER3-DXd的药代动力学特征、疗效与安全性，预计2022年12月完成入组。另一项为HERTHENA-Lung02研究，评估HER3-DXd对比铂类化疗用于第三代EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者疗效的随机III期研究，研究预计在2026年完成，未来可能为EGFR-TKI耐药人群提供一种潜在的治疗策略。

 

b.TROP2是一种在乳腺癌和NSCLC等多种实体瘤细胞表面广泛存在的跨膜糖蛋白，与预后不良有关，在正常细胞中表达较低，是潜在的治疗靶点。FDA已经批准靶向TROP2的ADC药物戈沙妥组单抗（SG）治疗三阴性乳腺癌的适应症。Dato-DXd是由靶向Trop2蛋白的单克隆抗体与DXd偶联而成的新型ADC药物。2021年ESMO会议TROPION-PanTumor01研究报道Dato-DXd在驱动基因阳性经治NSCLC人群的ORR达35%，显示了良好的抗肿瘤活性。今年ESMO会议壁报展示了ORCHARD的研究设计，这是一项Ⅱ期、开放标签、多药物、生物标志物导向的平台研究，针对奥希替尼一线治疗进展的晚期NSCLC，组织活检无法明确匹配耐药突变的患者，设立了奥希替尼联合Dato-DXd治疗队列，该研究正在进行中。未来，这些研究结果的公布可能进一步助力ADC药物在EGFR耐药人群中应用。

 

 

B7-H3是B7家族的一种跨膜蛋白，在肿瘤生长和免疫应答中发挥作用。B7-H3过表达广泛存在于多种实体瘤当中，与预后不良相关，65%的SCLC患者存在B7-H3过表达，是极具潜力的治疗靶点。针对该靶点开发的ADC药物DS-7300由B7-H3单克隆抗体、拓扑异构酶I抑制剂Dxd通过可裂解的四肽连接子组共价结合而成，DAR约为4。

 

 

a.今年ESMO会议口头报道了DS-7300在晚期实体瘤患者中Ⅰ/Ⅱ期研究数据，该研究入组了147例标准治疗失败的晚期实体瘤患者，其中包括SCLC患者20例，结果显示在可评估的118例患者中ORR为33%，在SCLC患者中ORR达53%，mDOR为5.5个月，对于多线耐药的SCLC患者其疗效令人鼓舞，且该研究中仅7例患者出现药物相关性肺炎，总体安全性可控，未来创新靶点的ADC药物可能为SCLC患者带来新的突破。今年ESMO会议的一篇壁报同时阐述了DS-7300用于经治的广泛期小细胞肺癌的多中心、随机、开放性、Ⅱ期研究设计，计划纳入80例既往接受1~3线含铂治疗的ES-SCLC患者，按1:1随机分别接受DS-7300 8.0mg/kg或12.0mg/kg，主要研究终点为ORR，未来研究结果值得期待。

 

《肿瘤瞭望》整理摘要如下

 

 

摘要号：LBA55

标题：DESTINY-Lung02研究：T-DXd治疗HER2突变的转移性NSCLC的Ⅱ期研究中期结果¹

 

DESTINY-Lung02研究探索既往接受过1线及以上治疗的HER2突变（HER2m）转移性NSCLC患者使用T-DXd的效果。

 

 

T-DXd 5.4 mg/kg组vs 6.4 mg/kg组结果显示，独立盲态评审中心（BICR）评估的确认的客观缓解率（cORR）53.8%vs 42.9%；疾病控制率（DCR）90.4%vs 92.9%；中位疾病持续缓解时间（mDoR）分别为未达到vs 5.9个月。

 

 

5.4 mg/kg组vs 6.4 mg/kg组≥3级药物相关的治疗相关不良事件（TEAE）发生率分别为31.7%vs 58.0%，任意级别间质性肺炎（ILD）发生率为5.9%vs 14%，总体安全可控。因此，今年8月FDA批准了T-DXd 5.4 mg/kg用于治疗HER2m晚期NSCLC。

 

 

摘要号：975P

标题：DESTINY-Lung01研究：Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）治疗HER2过表达转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的结果²

 

DESTINY-Lung01研究聚焦HER2过表达（IHC 3+或2+）晚期NSCLC后线治疗患者，队列1（N=49例）予以T-DXd 6.4 mg/kg Q3W；队列1a（N=41）予以T-DXd 5.4 mg/kg Q3W。

 

 

队列1 vs队列1a：独立评审中心（ICR）评估cORR 26.5%vs 34.1%，DCR 69.4%vs78.0%，mDoR 5.8个月vs 6.2个月，mPFS 5.7个月vs 6.7个月，mOS 12.4个月vs 11.2个月。

 

 

队列1和队列1a药物相关的≥3级TEAE为53.1%vs 22.0%，药物相关ILD为20.4%vs 4.9%。本研究为5.4 mg/kg T-DXd在HER2过表达NSCLC扩大探索奠定了基础。

 

 

摘要号：976P

标题：DESTINY-Lung01研究：T-DXd治疗HER2突变转移性NSCLC患者的结果更新³

 

DESTINY-Lung01研究队列2纳入91例HER2突变（HER2m）NSCLC患者，其中36.3%的患者基线存在脑转移（CNS met），33.0%的患者既往接受过2线以上治疗。

 

 

T-DXd 6.4mg/kg Q3W中位治疗6.9个月显示，ICR评估的cORR为54.9%，mDOR为10.6个月，DCR为92.3%，mPFS为8.2个月，mOS为18.6个月。CNS转移vs未转移的患者亚组中，ICR评估的cORR 54.5%vs 55.2%，mPFS 7.1个月vs 9.7个月，mOS 14.0个月vs 27.0个月；在既往接受过2线以内vs 2线以上治疗的患者中，ICR评估的cORR分别为55.7%vs 53.3%，mPFS 8.3个月vs 6.8个月，mOS 22.1个月vs 13.8个月。本研究未见新的安全性信号，为T-DXd后线治疗HER2m NSCLC患者提供了更多支持。

 

 

摘要号：1195TiP

标题：HERTHENA-Lung02：HER3-DXd与铂类化疗相比用于第三代EGFR TKI经治后进展的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的随机Ⅲ期临床研究⁴

 

 

HERTHENA-Lung02研究为国际、开放标签、随机Ⅲ期研究，拟纳入560例转移性或局部晚期NSCLC患者，要求均存在EGFR活化突变（Ex19del或L858R），既往接受过1-2线EGFR TKI治疗（至少包括1种三代EGFR TKI），允许稳定的脑转移的患者入组。1:1随机分组后予以HER2-DXd 5.6mg/kg IV Q3W或顺铂/卡铂+培美曲塞Q3W方案。主要研究终点为BICR评估的PFS，次要研究终点为OS、PFS、ORR、安全性等。该研究预期2026年8月完成。

 

摘要号：1190TiP

标题：U31402-A-U102研究：Patritumab deruxtecan（HER3-Dxd）治疗EGFR抑制剂耐药、EGFR突变NSCLC患者的药代动力学、疗效和安全性⁵

 

U31402-A-U102研究是一项多中心、剂量递增和剂量扩展I期研究，旨在评估HER3-DXd在经过EGFR TKI或PBC治疗的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效。目前，以5.6mg/kg Q3W HER3-DXd扩展的队列4已开始入组，计划纳入45例包括Ex19del或L858R等常见EGFR活化突变或非典型活化突变患者，既往均接受过1线及以上EGFR TKI或PBC治疗后进展。主要研究终点包括HER3-DXd及其代谢产物血清药峰浓度（Cmax）、血清药时曲线下面积（AUCinf、AUClast），次要研究终点包括PK参数、安全性、ORR、OS等。预期2023年12月完成本研究。

 

 

摘要号：453O

标题：DS7300-A-J101研究：抗B7-H3 ADC DS-7300在晚期实体瘤患者中展现出持久的抗肿瘤活性：Ⅰ/Ⅱ期研究的扩展随访⁶

 

DS7300-A-J101研究分为I期阶段剂量爬坡研究和II期阶段剂量扩展研究。I期阶段最终推荐12.0mg/kg用于II期阶段。整个研究入组了147例晚期实体瘤患者，其中包括小细胞肺癌（SCLC）20例、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）9例。

 

 

结果显示，可评估的118例中，cORR为33%，SCLC亚组cORR为53%，mTTR 1.2个月，mDoR 5.5个月；sqNSCLC亚组cORR为40%，mDoR为4.3个月。

 

 

45%的患者出现了≥3级TEAE，最常见的是恶心、贫血和输液相关反应，仅7例患者出现药物相关ILD/肺炎。该研究为DS-7300进一步开展Ⅱ期临床研究（NCT05280470）奠定了基础。

 

 

摘要号：1550 TiP

标题：DS-7300用于经治的广泛期小细胞肺癌的多中心、随机、开放性、Ⅱ期研究⁷

 

国际多中心II期临床研究NCT05280470计划纳入80例既往接受1~3线含铂治疗的ES-SCLC患者，按1:1随机分组，分别接受DS-7300 8.0mg/kg或12.0mg/kg Q3W，直至疾病进展或无法耐受。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括安全性、PFS、DoR等，计划2024年5月完成。

 

 

摘要号：1188 TiP

标题：ORCHARD平台研究：奥希替尼一线治疗进展的晚期NSCLC患者的奥希替尼+Dato-DXd队列⁸

 

Ⅱ期ORCHARD平台研究计划纳入一线奥希替尼单药治疗进展的EGFR突变NSCLC患者。A组根据患者组织活检明确的耐药突变予以相应的奥希替尼联合方案或化疗联合免疫方案；B组则为组织活检无法明确匹配耐药突变患者，予以化疗联合免疫、奥希替尼联合化疗、奥希替尼联合Dato-DXd等方案；C组则为A组、B组均不匹配的患者，设置为观察组。

 

 

由于TROP2是NSCLC潜在的治疗靶点，因此ORCHARD平台研究增设了奥希替尼+Dato-DXd研究臂，计划予以奥希替尼80mg PO QD+Dato-DXd IV 4mg/kg Q3W，若在开始阶段未出现剂量限制性毒性，则将Dato-DXd提升至6mg/kg。主要研究终点为安全性、ORR，次要研究终点为PFS、DoR、OS、药代动力学特点等。

 

 

2022 ESMO缓缓落幕，肺癌ADC的新星冉冉升起。依托DXd-ADC平台，针对肺癌HER2、HER3、TROP2、B7-H3靶点的潜力挖掘仍在继续，未来ADC药物与免疫或者其他靶向TKI药物的联合治疗，是否可以进一步提高患者的生存获益，值得期待。除了肿瘤的晚期治疗，在肿瘤早期阶段，ADC药物能否用于新辅助及辅助治疗，也值得进一步探索。此外，还应充分考虑到ADC药物的安全性管理，让患者获得更长且更好的生存。

 

参考文献：

 

1.Koichi Goto，et al.2022 ESMO LBA55-Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(Pts)with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC):Interim results from the phase 2 DESTINY-Lung02 trial.Annals of Oncology(2022)33(suppl_7):S808-S869.10.1016/annonc/annonc1089

 

2.Egbert Smit，et al.2022 ESMO 975P-Trastuzumab deruxtecan in patients(pts)with HER2-overexpressing(HER2-OE)metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC):Results from the DESTINY-Lung01 trial.Annals of Oncology(2022)33(suppl_7):S448-S554.10.1016/annonc/annonc1064

 

3.Bob Li，et al.2022 ESMO 976P-Phase II trial of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(Pts)with HER2-mutated(HER2m)metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC):Registrational data from DESTINY-Lung01.Annals of Oncology(2022)33(suppl_7):S448-S554.10.1016/annonc/annonc1064

 

4.Tony S.K.Mok，et al.2022 ESMO 1195TiP-HERTHENA-Lung02:A randomized phase III study of patritumab deruxtecan vs platinum-based chemotherapy in locally advanced or metastatic EGFR-mutated NSCLC after progression with a third-generation EGFR TKI.Annals of Oncology(2022)33(suppl_7):S448-S554.10.1016/annonc/annonc1064

 

5.Helena A.Yu，et al.2022 ESMO 1190TiP-Pharmacokinetics，efficacy，and safety of patritumab deruxtecan(HER3-DXd)in EGFR inhibitor-resistant，EGFR-mutated(EGFRm)non-small cell lung cancer(NSCLC).Annals of Oncology(2022)33(suppl_7):S448-S554.10.1016/annonc/annonc1064

 

6.Toshihiko Doi，et al.2022 ESMO 453O-DS-7300(B7-H3 DXd antibody-drug conjugate[ADC])shows durable antitumor activity in advanced solid tumors:Extended follow-up of a phase I/II study

 

7.Luis Paz-Ares，et al.2022 ESMO 1550TiP-Phase II，multicenter，randomized，open-label study of DS-7300 in patients(pts)with pre-treated extensive-stage small cell lung cancer(ES-SCLC).Annals of Oncology(2022)33(suppl_7):S701-S712.10.1016/annonc/annonc1074

 

8.Joop De Langen，et al.2022 ESMO 1188TiP-ORCHARD platform study:Osimertinib+datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)cohort in patients(pts)with advanced NSCLC(aNSCLC)who have progressed on first-line(1L)osimertinib.Annals of Oncology(2022)33(suppl_7):S448-S554.10.1016/annonc/annonc1064