编者按：TPS是ASCO摘要中特殊的一种类型，其介绍进展中临床试验的研究背景和试验方法，不涉及研究结果的数据展示，入选的均是各领域内的创新药物和具有重要临床价值的研究。选为壁报展示的数量更少，2022年乳腺癌领域TPS仅有17项POSTER，四川省人民医院罗静教授团队开展的新辅助阶段靶向+免疫（安罗替尼+替雷利珠单抗）联合化疗治疗三阴性乳腺癌的研究入选了ASCO的TPS系列壁报展示，本文就该研究内容进行了介绍，期待新方案新探索的初步结果早日出炉，持续发出中国之声。

 

 

研究题目：Anlotinib plus tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant treatment in triple-negative breast cancer:A prospective，single-arm，open-label phase II study

 

海报编号：TPS618

 

 

三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌患者的15%～20%左右，这类患者缺乏靶点、复发转移风险高，被认为是预后最差的乳腺癌类型。术前新辅助治疗可以缩小肿瘤、降低肿瘤分期，从而提高保乳手术的可行性和成功率。此外术前新辅助治疗后的病理完全缓解（pCR）也被用于解读预后信息、预测总体结局并指导辅助治疗和决策。

 

目前TNBC新辅助治疗方案仍以蒽环类联合紫杉类化疗为主，而KEYNOTE-522^[3]和IMpassion 031^[2]研究证实了PD-1/PD-L1单抗联合化疗新辅助治疗早期高危TNBC，可以显著提高病理完全缓解（pCR）率。既往动物实验已经证实抗血管生成药物能够增加免疫细胞的浸润，同时2021年FUTURE-C-PLUS研究^[3]结果也表明，在免疫检查点抑制剂联合化疗基础上加入抗血管生成药物一线治疗晚期TNBC，可以提高抗肿瘤疗效（ORR高达81.3%，中位PFS达13.6个月）。

 

替雷利珠单抗是一种经过工程改造的人源化IG4亚型的抗PD-1单克隆抗体，可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Kit、c-MET和RET。既往研究已经证明安罗替尼单药或联合免疫检查点抑制剂对晚期TNBC具有良好疗效和安全性^[4-5]。本Ⅱ期研究旨在初步评价安罗替尼联合替雷利珠单抗和化疗新辅助治疗TNBC的疗效和安全性。

 

 

该研究是一项前瞻性、开放、单臂、单中心的Ⅱ期临床研究。符合条件的患者是18-75岁的女性、ECOG状态0-1、新诊断的、既往未经治疗的经组织学确诊的浸润性TNBC（T1cN1-2或T2-4N0-2）。符合条件的患者接受5个周期的低剂量安罗替尼（8mg，口服，第1～14天每天1次，每21天重复1次）联合6个周期的替雷利珠单抗（200mg，静脉注射，第1天，每21天重复1次）及AT化疗方案（紫杉类：白蛋白紫杉醇260mg/m²，静脉注射，第1天，每21天重复1次；蒽环类：表柔比星75mg/m2或多柔比星60mg/m²，静脉注射，第1天，每21天重复1次），随后进行手术。

 

 

主要终点是总病理完全缓解率（tpCR：ypT0/Tis ypN0），次要终点包括乳腺病理完全缓解率（bpCR：ypT0/Tis）、无浸润性疾病生存期（iDFS）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）和安全性。在统计分析部分，如果以α=0.05的双侧显著性水平进行检测，则28例患者需要有80%的效能才能检测到总病理完全缓解率从30%（化疗）到55%（化疗+替雷利珠单抗+安罗替尼）的显著改善。考虑到10%的脱落率，因此本研究需要入组32例患者。该研究目前正在招募患者，计划于2023年7月完成。注册信息：NCT04914390。

 

 

对于TNBC患者的新辅助治疗，传统的新辅助化疗效果已经趋于瓶颈，免疫检查点抑制剂的出现给TNBC的新辅助治疗提供了新的治疗思路。目前有很多研究在探索有效的免疫联合治疗方案，包括KEYNOTE-522、IMpassion 031、NeoTRIP和NeoPACT研究等，但不同的联合方案，也带来了疗效的不确定性。

 

通过分析NeoTRIP、KEYNOTE 522和IMpassion 031研究结果的差异，首先从入组人群临床病理特征会发现，似乎肿瘤负荷低的患者更能从免疫治疗中获益，这可能与肿瘤早期对免疫微环境影响弱、局部晚期患者机体免疫状态相对低下有关。其次，从免疫检查点抑制剂的种类来看，PD-1抑制剂可能相比PD-L1抑制剂具有更好的疗效。2020年JAMA Oncol杂志上发表的一项纳入19个包含PD-1/PD-L1单药或联合的随机对照研究、11379例各瘤种晚期患者的汇总分析显示，PD-1抑制剂相比PD-L1抑制剂具有OS和PFS优势，无论是单药还是联合化疗均如此。最后，从配伍的化疗方案来看，取得阴性结果的NeoTRIP研究与KEYNOTE-522、IMpassion 031研究的最显著差异是未联合含蒽环方案。

 

蒽环类作为经典的强细胞毒性药物，不仅对肿瘤有直接的杀伤作用，还能诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，激活树突状细胞的抗原呈递，增强CD8 T细胞增殖，同时选择性靶向作用于MDSC，解除肿瘤诱导的免疫抑制。既往TONIC研究结果也表明，使用蒽环类药物诱导治疗后再使用免疫检查点抑制剂，相比不诱导或环磷酰胺或顺铂诱导，具有更高的ORR。因此蒽环类药物可能是TNBC新辅助免疫治疗较好的配伍化疗药物。此外，GBG69研究显示，新辅助治疗中白蛋白紫杉醇比溶剂型紫杉醇有更高的pCR，同时能够改善患者的DFS。因此在研究设计中，化疗我们选择了AT方案（白蛋白紫杉醇联合蒽环类）。

 

同时既往研究表明，抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂用于晚期TNBC有着较好的疗效，但该联合策略应用于早期患者是否仍有效，有待探索。多项临床研究表明，安罗替尼对乳腺癌、食管鳞癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、宫颈癌等瘤种亦有良好疗效，而且在同类小分子抗血管生成药物中安全性更佳。因此我们选择了在免疫+化疗基础上增加安罗替尼，同时考虑到4药联合的安全性，所以我们最终选择了小剂量安罗替尼联合替雷利珠单抗及AT化疗方案进行TNBC新辅助治疗的探索。

 

参考文献：

 

[1]Schmid P，Cortes J，Pusztai L，et al.Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer[J].N Engl J Med.2020.382(9):810-821.

 

[2]Mittendorf EA，Zhang H，Barrios CH，et al.Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer(IMpassion031):a randomised，double-blind，phase 3 trial[J].Lancet.2020.396(10257):1090-1100.

 

[3]Chen L，Jiang YZ，Shao ZM，et al.Famitinib with camrelizumab and nab-paclitaxel for advanced immunomodulatory triple-negative breast cancer(FUTURE-C-PLUS):an open-label，single-arm，phase 2 trial[J].Clin Cancer Res.2022.clincanres.CCR-21-4313-E.

 

[4]Hu NL，Si YR，Yuan P，et al.Anlotinib has good efficacy and low toxicity:a phase II study of anlotinib in pre-treated HER-2 negative metastatic breast cancer[J].Cancer Biol Med.2021.18(3):849-859.

 

[5]Xu BH，et al.A phase Ib study of TQB2450 plus anlotinib in patients with advanced triple-negative breast cancer.J Clin Oncol.2021.39(15_suppl):1074-1074.

 

罗静教授