编者按：前列腺特异性膜抗原（PSMA）开启了前列腺癌精准诊断、治疗的新模式，TheraP、VISION等研究相继证实，177Lu-PSMA-617（LuPSMA）放射性配体疗法可改善患者无进展生存期和PSA缓解率。尽管这些研究大多基于PSMA表达作为LuPSMA治疗的选择人群，但是否有更多维度的分析来提高LuPSMA预测的精准性？2022年ASCO大会上的3项口头报告为我们提供了一定的答案。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授解读如下。

 

 

 

背景：既往报道（Lancet，2021）显示，在多西他赛治疗进展mCRPC患者中，LuPSMA可相较于卡巴他赛显著改善患者PSA缓解率（66%vs 37%）、RECIST缓解率（49%vs 24%）、无进展生存期（HR 0.63），且G3-4毒性事件更少（33%vs 53%），患者报告结局更好。此处报告该试验参与者、以及那些最初因PSMA低表达或PSMA-PET和FDG-PET成像不一致疾病而被排除在外的患者总生存期（OS）。

 

方法：TheraP试验的入组要求mCRPC在多西他赛治疗后进展、⁶⁸Ga-PSMA-11 PET成像显示高PSMA表达（至少一个SUVmax位点≥20），以及18F-FDG未显示FDG阳性和PSMA阴性的疾病部位（不一致性疾病）。患者被随机分配至使用LuPSMA（每6周8.5-6GBq，最多6个周期）和卡巴他赛（每3周20mg/m2，最多10个周期）治疗。通过意向治疗分析OS，并通过限制平均生存时间（RMST）总结OS，以解释非比例风险。

 

结果：2018年2月6日至2019年9月3日，共筛查了291名患者：200名符合条件的患者被随机分配到LuPSMA组（n=99）或卡巴他赛组（n=101）；初始合格后登记的291名患者中有80名（27%）在PSMA/FDG-PET后被排除在外（51名因为SUVmax＜20，29名存在病灶不一致），80名患者中有61名（76%）可进行随访。在中位随访时间为36个月（数据截止日期为2021 12月31日）后，70/101例接受卡巴他赛治疗，77/99例接受LuPSMA治疗，55/61例接受PSMA/FDG-PET检查后被排除在外。随机分配卡巴他赛组患者的后续治疗中，有21例继续卡巴他赛治疗，20例接受LuPSMA治疗；随机分配LuPSMA组中有5例继续LuPSMA治疗，32例接受卡巴他赛治疗。随机分配LuPSMA组与卡巴他赛组的OS相似（36个月的RMST分别为19.1和19.6个月，差异为0.5，95%CI：-3.7~+2.7）。在更长时间的随访中，未发现其他安全信号。在随机分组前通过PSMA/FDG-PET成像而排除的61名男性中，后续治疗包括29名卡巴唑（48%）和3名LuPSMA（5%），36个月RMST为11.0个月（95%CI：9.0~13.1）。

 

 

结论：LuPSMA是多西他赛治疗进展后mCRPC患者的合适选择，与卡巴他赛相比，它具有更低的不良事件、更高的缓解率、更好的患者报告结果和类似的OS。由于PSMA低表达或FDG不一致性疾病而排除在PSMA/FDG-PET治疗之外的患者的中位生存期明显缩短，否则这些患者将有资格接受LuPSMA治疗。

 

 

背景：在3期VISION研究中，使用⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT成像来确定是否适合177Lu-PSMA-617治疗。鉴于177Lu-PSMA-617靶向PSMA，此研究评估了定量PSMA成像参数与治疗结局之间的关联。

 

方法：VISION研究入组患者为≥1处PSMA阳性（+）且无符合排除标准PSMA阴性病变的mCRPC患者。在这项子研究中，评估了177Lu-PSMA-617组患者入组前⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT扫描的影像数据与临床结局之间的相关性。对548/551例患者的符合质量要求的影像数据进行分析。PSMA表达通过5个PET参数进行量化：PSMA阳性病变（按区域）、平均标准化摄取值（SUVmean）、最大SUV（SUVmax）、PSMA阳性肿瘤体积和肿瘤负荷（PSMA阳性肿瘤体积×SUVmean）。从全身和4个区域提取参数。评估PET参数与rPFS、OS、ORR和PSA50缓解之间的关系。

 

结果：大多数患者（92.7%）在骨中有PSMA摄取。在全身和区域分析中，观察到PSMA PET参数与临床结局的显著相关性（全身数据如表所示）。较高的全身SUVmean与临床结局改善相关；SUVmean最高四分位数患者的中位rPFS和OS分别为14.1和21.4个月，而SUVmean最低四分位数的rPFS和OS中位数分别为5.8和14.5个月。骨、肝和淋巴结无PSMA阳性病变、PSMA阳性肿瘤负荷较低是预后良好的指标。

 

 

结论：较高的SUVmean与¹⁷⁷Lu-PSMA-617的疗效改善密切相关；目前正在评估不同SUV水平与SoC组的临床疗效。数据支持使用⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT扫描来确定将受益于PSMA靶向放射配体治疗的患者。

 

● [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 in PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer:Prior and concomitant treatment subgroup analyses of the VISION trial.

 

● [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617用于治疗PSMA阳性转移性去势抵抗前列腺癌：VISION试验的既往和伴随治疗亚组分析

 

背景：在3期VISION试验中，使用177Lu-PSMA-617治疗PSMA-PET阳性mCRPC患者可显著延长rPFS和OS。在大多数预先指定的亚组中，获益是一致的。这项事后探索性分析中，研究人员报告了既往治疗和伴随癌症导向治疗亚组患者的rPFS和OS。

 

方法：VISION研究入组患者为既往接受过至少1种雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和1-2种紫杉类治疗的成年患者，随机（2:1）分配至177Lu-PSMA-617（7.4 GBq Q6W，最多6个周期）+SoC或单独SoC。SoC不包括细胞毒性化疗、全身放射性同位素、免疫治疗或其他研究药物。rPFS和OS的探索性亚组分析由以下因素进行：既往ARPI的治疗线数；紫杉类方案；非紫杉类方案和免疫疗法；治疗前使用保骨剂；223Ra和PARP抑制剂；同时使用ARPI、放射治疗和骨保护剂进行治疗。

 

结果：研究组之间的既往治疗和伴随治疗总体上是平衡的（下表）。177Lu-PSMA-617对所有既往治疗亚组的rPFS和OS获益是一致的。值得注意的是，在既往没有接受过第二次紫杉类治疗的患者身上也有获益。作为SoC的一部分，无论同时进行全身和放射治疗，也有一致的益处。

 

 

结论：无论既往治疗或SoC选择什么治疗方案，均可观察到¹⁷⁷Lu-PSMA-617的临床疗效，这表明是疾病生物学决定了治疗结果，而不是既往治疗或伴随治疗。亚组间结果的微小差异可能需要进一步研究，以更好地了解改善临床效益的预测因素。

 

 

前列腺特异性膜抗原（PSMA）开启了前列腺癌精准诊断、治疗的新模式，近年来取得了众多突破性研究进展。本次ASCO大会上还专门开辟了相关的教育专场（Education Session）；在前列腺癌的口头报告专场（Oral Session）中也报道了几项PSMA放射配体疗法的最新研究。

 

第一项是TheraP研究的OS结果。该研究主要给我们以下几方面的提示。

 

首先，虽然LuPSMA和卡巴他赛两组患者的OS无显著差异（19.1 vs 19.6个月），但需知这是一项II期研究，并非以OS为主要终点来设计，此前的中期分析已经报道达到了rPFS主要终点，而LuPSMA的OS获益在III期VISION研究（对比标准疗法，主要为ARPI）中已经得到证实。TheraP研究中后续治疗也是非常积极的，其中一部分交叉LuPSMA治疗的患者仍然是归入意向性治疗分析，这些都会影响最终的OS结果。

 

其次，研究者还分析了因病灶不一致而被排除在外的患者OS，结果显示此类患者的OS极差（11.0个月）。这反映了PSMA/FDG-PET可以筛查出LuPSMA治疗的优势获益人群。但需要注意的是，LuPSMA疗效预测绝不仅仅是“阴或阳”、“是与否”的二元分类，应该进一步探讨PSMA表达作为连续变量与生存结局的相关性，这样才能更好地把握LuPSMA的治疗时机、人群选择，从而取得金标准OS获益。

 

第二项是VISION的子研究恰好说明了这一问题。该研究采用⁶⁸Ga-PSMA-11 PET基线成像作为疗效预测工具，从“PSMA阳性病变、平均标准化摄取值（SUVmean）、最大SUV（SUVmax）、PSMA阳性肿瘤体积和肿瘤负荷（PSMA阳性肿瘤体积×SUVmean）”等多个维度进行分析。LuPSMA的疗效取决于能否将放射性药物精准送达并与肿瘤结合，二是与肿瘤结合后是否对放疗敏感。我们可以看到SUVmean最高四分位数患者的治疗获益更好，rPFS和OS分别为14.1和21.4个月，而最低四分位数患者仅为5.8和14.5个月。这项研究表明，一方面要将PSMA作为连续变量来评估LuPSMA的疗效获益，另一方面是如何提高肿瘤的SUVmean，这可能是其他联合疗法研究方向。

 

第三项是VISION既往治疗和伴随治疗的亚组分析。VISION研究入组患者既往治疗包括化疗、²²³Ra、雄激素受体通路抑制剂（ARPI）；而联合的标准治疗（SoC）主要以ARPI、骨保护剂为主，因此有人提出疑问，这些治疗的差异是否会影响疗效。从这次亚组分析来看，整体上LuPSMA在不同治疗背景患者中的治疗获益趋势是一致的，即便有或没有经过223Ra治疗也是可以获益的。该分析表明，LuPSMA治疗获益不取决于既往或伴随治疗，而主要取决于研究的入组标准，即存在高于肝脏背景阈值的PSMA阳性病灶，以及不存在PSMA/FDG-PET病灶不一致的情况。

 

总之，这些研究提示我们，LuPSMA治疗越来越趋向精准、合理，我们对LuPSMA治疗优势获益人群的了解正在逐渐深入；另一方面，需要将PSAM表达作为一个连续变量，结合其他生物标志物和患者个体情况进行精准的疗效预测；此外，仍需进一步探索PSMA的生物学特征，以期寻找到合理的LuPSMA治疗时机、提高对LuPSMA治疗敏感性或降低耐药性等。如此一来，LuPSMA疗法的临床应用将会变得更加个体化、定制化。

 

朱耀教授

 

主任医师，博士生导师

 

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任

 

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长

 

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

 

中国抗癌协会泌尿男生殖系专委会精准学组副组长

 

中国前列腺癌联盟秘书长

 

中国泌尿系统遗传及罕见病联盟副组长

 

Prostate Cancer and Prostatic Diseases编委

 

擅长领域：前列腺癌早期诊断和根治性治疗、难治性前列腺癌的精准诊治策略

 

长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作，年完成前列腺癌根治术超过300台，在国内率先开展精准影像引导的前列腺癌扩大根治术、复发性前列腺癌的挽救性手术。近五年来以主要作者身份发表SCI收录学术论文38篇，代表性论著发表于European Urology、Clinical Cancer Research等。受邀为Nature Reviews Urology撰写描绘亚洲前列腺癌精准分型和诊治策略的综述，为该刊物首次邀请国内专家发表相关论著。

 

作为课题负责人承担国家自然科学基金4项，获得2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才，2019年复旦大学及上海市卫健委青年五四奖章，2020年中国泌尿肿瘤杰出青年奖，2020年度复旦大学“十佳百优”优秀青年医生。