编者按：基于前列腺特异性膜抗原（PSMA）的精准影像诊断、放射性配体疗法研究正在如火如荼的开展中，来自中国上海的复旦大学附属肿瘤医院和澳大利亚墨尔本的PeterMac癌症中心可谓国内外PSMA诊治学研究的两座“白色巨塔”。在2022年ASCO大会前夕，我们特邀复旦大学附属肿瘤医院的朱耀教授和PeterMac癌症中心的Michael S Hofman教授进行巅峰对话，一起探讨LuPSMA放射性配体疗法的重磅研究进展和亟待解决的临床热议问题。

 

Dr.Hofman：我们对TheraP研究进行了3年的随访。这是澳大利亚前列腺癌试验组ANZUP领导的一项2期研究，在澳大利亚的10个中心开展。我们将200名男性随机分为Lu-PSMA治疗组或卡巴他赛化疗组。TheraP研究的3年随访显示，两组患者的OS没有差异（19.1 vs 19.6个月）；而VISION研究显示（LuPSMA vs SoC）OS是有显著改善的。然而，VISION研究没有使用非常积极的对照，它将LuPSMA疗法联合标准治疗（SoC）对比SoC。其中SoC是由方案定义的，排除了卡巴他赛等系统疗法。

 

此外，TheraP研究并没有将OS作为主要研究终点，我认为需要在这个背景下看待OS结果。这项研究仅入组了200例患者，而且大约有16例在早期退出了卡巴他赛治疗组而寻求接受LuPSMA治疗，我们仍然将这些患者纳入意向性治疗分析。此外，在临床试验之外的这段时间内，LuPSMA已经在澳大利亚获批，因此可能有不少患者在卡巴他赛治疗后接受了LuPSMA治疗。总体上，大约有20%的患者交叉至LuPSMA治疗。TheraP研究的所有其他终点，包括主要终点PSA缓解率（66%vs 37%）和无进展生存期（HR 0.63）等次要终点的获益都倾向于LuPSMA。

 

 

总之，TheraP研究中LuPSMA组的OS和卡巴他赛相当，这是一种经证实的、可延长患者生命的疗法，但它的副作用更小，患者报告结局更好，所以相较于化疗而言，LuPSMA治疗患者的生活质量更好。

 

朱耀教授：我同意您的看法。虽然TheraP研究中两组患者的OS相当，但我认为在治疗选择非常多的mCRPC领域，LuPSMA发挥了非常重要的作用。由于TheraP研究对照组使用了临床上常规使用的、非常有效的卡巴他赛，疗效要强于VISION研究的对照组SoC方案。如果我们不将临床实践的常用方案作为对照组，那就无法达到改变临床实践的目的。

 

再者，Hofman教授提到了TheraP研究的后续治疗，有不少对照组患者交叉使用了LuPSMA治疗；VISION研究中可能没有那么多患者接受LuPSMA作为后续治疗。还有一点不可忽视的是，要重视患者的生活质量。mCRPC的治疗选择需要结合肿瘤缓解率、患者生存率和生活质量等进行综合考虑。我认为LuPSMA这种疗法在mCRPC治疗中是非常有前景的。

 

Dr.Hofman：是的，这次ASCO大会上还报告了一项非常有意思的VISION子研究，将PSMA PET基线成像为一种预后标记物。他们将PSMA平均摄取强度（SUVmean）按照四分位数进行分层，结果发现与SUVmean低四分位数相比，高四分位数患者的rPFS（5.8 vs 14.1个月）和OS（14.5 vs 21.4个月）更好。

 

 

 

事实上，TheraP研究中也观察到了类似的结果，我们在今年2月举行在ASCO GU大会上报告了这一结果，（相关论文）很快会进行同行评议。我们在所有肿瘤周围画了一个轮廓，以测算出PSMA平均摄取强度SUVmean，而且我们的研究还给出了SUVmean的阈值为10，SUVmean≥10代表了一组PSMA表达比较高的患者。结果显示SUVmean≥10的患者有更高的PSA缓解几率，比值比（OR）达到了12，而卡巴他赛组的OR仅为2.2。

 

因此，我们认为这是一种非常简单有效的标志物。目前，LuPSMA在很多地方仍然难以获得。在这种情况下，我们认为应该优先考虑PSMA表达非常高的患者接受这种治疗，尤其是当有卡巴他赛等其他治疗选择时。

 

【点击链接，了解TheraP研究的探索性分析】

 

朱耀教授：是的，我同意这样的观点。首先，我认为TheraP和VISION研究令人信服地表明，PSMA表达是Lu-PSMA治疗中非常有前景的生物标志物。我们可以看到，在PSMA PET高表达的患者中，Lu-PSMA的治疗反应很好。

 

我想提及的另一点是，从许多回顾性研究或小型前瞻性研究可以看到，PSMA高表达患者对新型内分泌治疗反应不佳。因此，这点（将PSMA表达作为连续变量的生物标志物）非常重要，因为我们可以根据PSMA PET对患者的治疗进行分类。

 

第三点是mCRPC经过某些治疗后，PSMA表达可能发生变化。我们可以使用这些工具来决定选择LuPSMA用于mCRPC治疗的最佳时机，甚至可以通过调节PSMA的表达来改善肿瘤对LuPSMA治疗的反应。因此，我认为这是一个很好的工具来指导LuPSMA疗法的选择。

 

Dr.Hofman：这是PSMA疗法的一个重要特征，我们确实看到了PSMA表达的异质性。前列腺癌的其他靶点治疗也存在此类问题，即使我们应用新型抗雄激素治疗，如恩扎鲁胺或阿比特龙，靶点的表达也会存在异质性。PSMA诊治学的独特之处在于我们对靶病灶的成像能力，而其他前列腺靶点治疗无法通过成像来量化其表达的异质性。

 

我们主要通过两种方法来解决PSMA异质性问题：一种是像VISION研究一样将PSMA PET与对比剂增强CT联合起来，寻找没有PSMA表达的疾病部位，如淋巴结或肝转移瘤；而我们在TheraP研究中则是联合FDG PET CT，这是一种更有效的方法，我们在墨尔本PeterMac的标准做法仍然是同时进行FDG PET和PSMA PET检查，可以更好地反映肿瘤的异质性。FDG也是一种非常强大的预后生物标志物，FDG阳性部位代表了增殖快、代谢活性高的病灶。

 

根据我们的经验，PSMA阴性肿瘤进展最快，最有可能引发问题并决定患者结局。因此，如果需要在LuPSMA治疗前就知道PSMA的表达情况以决定是否可以提供该疗法，而卡巴他赛可能是肿瘤异质性较大患者的更好选择。我们在肿瘤异质性的可视化能力方面已经做的非常好，但需要进一步的工作和探索，像复旦大学附属肿瘤医院除了PSMA PET以外，在PSMA SPECT/CT方面也做了很多探索，我也想听听你们的看法。

 

朱耀教授：当我第一次访问PeterMac核医学中心之时，就关注你们采用FDG和PSMA双PET扫描来描述肿瘤特征，我认为这是定义肿瘤异质性的一个很好的方法。PSMA PET可以反映肿瘤的分化特征，而FDG PET可以反映肿瘤的代谢特征，二者从不同角度描述前列腺肿瘤的生物学特征，尤其是肿瘤的异质性。

 

在TheraP试验中，PSMA低表达以及FDG和PSMA PET不一致性病灶的患者被排除在外。我认为可以通过更多的工作，比如更多的肿瘤活检标本，以及对这些排除患者的纵向随访，也许可以找到新的治疗方法。因为我们在这次TheraP研究的OS随访报告中看到，这些被排除在外的患者预后很差，需要寻求更好的治疗选择。我想一方面是要评价肿瘤的异质性，另一方面是要找到如何应对这些棘手疾病的方法。希望未来我们也能够在这方面进行合作。

 

Dr.Hofman：根据我们的经验，在PSMA表达非常高的患者中，几乎从来没有出现过原发性耐药性。在TheraP研究中，LuPSMA随机分配组中PSMA高表达患者的PSA 50%缓解率达91%，这的确是一个非常显著的预测性标志物，我敢说其他抗肿瘤药物很难找到如此准确的生物标志物。在PSMA表达较低的患者中，我们确实看到一些原发性耐药性。因此，这种治疗方法并不是魔术，我们只是通过PSMA靶点向肿瘤递送放射性物质，如果肿瘤内的辐射能够达到足够的剂量，就会有治疗反应。但对于肿瘤内辐射剂量较低，或者肿瘤对辐射不敏感，则会产生治疗耐药性。我们刚才讨论的肿瘤异质性实际上就能回答原发耐药的问题。尽管如此，一些最初反应良好的患者，其治疗缓解可能不会太持久。因此，即使在PSMA高表达的患者，缓解的持久性也是一个问题，这需要我们更多研究探索。

 

在PeterMac，我们正在对患者进行循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，有望在今年进行的数据分析。我们将研究各种不同的转化生物标志物样本。此外，我们也热衷于联合治疗的探索，包括帕博利珠单抗、PARP抑制剂、恩扎卢胺与LuPSMA的联合治疗试验，希望通过联合治疗上调PSMA表达。因此，我们正在尝试一些不同的策略来克服肿瘤的异质性。能否将LuPSMA用于一线治疗而不是后线治疗？即使对早期前列腺癌进行FDG和PSMA PET也可看到肿瘤的异质性。过去我认为肿瘤异质性是像“达尔文”（生物进化）理论一样（经过不同治疗、伴随肿瘤进展发展而成），现在我开始相信，肿瘤异质性可能在肿瘤内很早就存在，是不同类型前列腺癌的固有特征。

 

朱耀教授：LuPSMA治疗的有效性取决于两大方面，一是PSMA在所有肿瘤细胞中高度表达，能够有足够的肿瘤细胞与LuPSMA结合；二是携带PSMA的肿瘤细胞对放射治疗的反应足够敏感。如果能对这两方面进行改善，则可以进一步延长LuPSMA的持续缓解时间和延长患者生存。

 

目前我们主要通过PSMA PET或双PET扫描来确定PSMA高表达的患者。但对于第二个问题，也就是携带PSMA的肿瘤细胞会对LuPSMA疗法的辐射显示足够的敏感性吗？我认为应该做更多的工作来定义这些肿瘤，比如肿瘤微环境中存在细胞缺氧或者DNA修复缺陷等情况，是否会影响治疗的敏感性。未来需要更多的工作还回答这些问题，我们期待与Hofman教授领导的Peter Mac团队进行更多的合作研究，我们很高兴能够加入到前列腺癌核医学治疗的领域中来。

 

Michael S Hofman

 

MBBS（荣誉），FRACP，FAANMS，FICIS

 

澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心

 

前列腺癌诊断和成像卓越中心（ProsTIC）主任

 

澳大利亚放射性药物试验网络（ARTnet）科学委员会专家

 

第四届世界治疗诊断学世界大会科学委员会联合主席

 

国际癌症影像学会（ICIS）Fellow

 

核医学和分子影像学学会（SNMMI）副主席

 

澳大利亚和新西兰核医学协会ANSTO奖（2015年）获得者

 

朱耀教授

 

复旦大学附属肿瘤医院主任医师，博士生导师

 

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任

 

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长

 

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

 

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会精准学组副组长

 

2019年复旦大学青年五四奖章

 

2019年上海市卫健委青年五四奖章

 

2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才

 

第七届复旦大学十大医务青年

 

第三批复旦大学卓学人才计划

 

2015年上海市青年科技启明星计划

 

Prostate Cancer and Prostatic Disease编委

 

国家自然科学基金评审专家