“端午临中夏，时清日复长；当轩知槿茂，向水觉芦香。”2022年6月3日，适逢我国传统端午佳节之际，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国伊利诺伊州芝加哥以线上+线下的会议形式盛大召开。期间，北京博仁医院潘静教授团队共有三项研究被大会收录，其中两项将进行壁报展示。本刊特邀请潘静教授做客大咖访谈，为大家介绍她们团队的累累硕果，并就CAR-T细胞疗法在T淋巴细胞白血病中的探索分享了独到见解。
编者按：“端午临中夏，时清日复长；当轩知槿茂，向水觉芦香。”2022年6月3日，适逢我国传统端午佳节之际，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国伊利诺伊州芝加哥以线上+线下的会议形式盛大召开。期间，北京博仁医院潘静教授团队共有三项研究被大会收录，其中两项将进行壁报展示。本刊特邀请潘静教授做客大咖访谈，为大家介绍她们团队的累累硕果，并就CAR-T细胞疗法在T淋巴细胞白血病中的探索分享了独到见解。
肿瘤瞭望
CAR-T细胞疗法经过20余年的发展，已逐渐由基础走向临床，在肿瘤的免疫治疗，尤其是在血液肿瘤治疗中大放异彩，显著提升了复发难治B淋巴细胞白血病患者的缓解率及生存时间，而CAR-T细胞疗法在T淋巴细胞白血病中的应用始终未能有效推进。您认为主要的原因是什么？
潘静教授：关于CAR-T细胞疗法在T系淋巴细胞白血病中的应用较B系血液肿瘤滞后很多的原因，个人认为主要有以下两个方面：
首次，我们知道CAR-T细胞疗法是用改造的T细胞去攻击肿瘤，如果我们要用改造T细胞去杀伤患者体内恶变的T细胞肿瘤，这种情况下可能存在一个必须要解决的问题，即这两种T细胞的抗原很类似，因此我们需要一种临床前技术，将改造的T细胞上与T细胞肿瘤相似的抗原先敲除掉，以确保改造后的T细胞能够正确“认清敌我”，从而避免CAR-T细胞进入体内之后的一个“自相残杀”的情况。这么多年的临床前研究工作其实就是避免T细胞之间的互相杀伤过程，包括CRISPR技术和内质网包埋技术等。
其次，将临床前工作应用于临床也是一件非常困难的事情，CAR-T细胞疗法的疗效取决于患者自身T细胞的质量，而经过反复化疗的患者正常T细胞的活性很差，难以和恶变的肿瘤细胞区别，也难以达到有效的细胞制备量，这都是临床急需解决的问题，也是CAR-T细胞疗法在T系淋巴细胞白血病领域发展缓慢的原因。
肿瘤瞭望
您带领的团队分别探索了供体和自体来源CD7 CAR-T细胞疗法在T淋巴细胞白血病中应用，初步研究数据均入选今年ASCO摘要，您能否介绍一下两种CAR-T细胞之间的区别以及在T淋巴细胞中的疗效和安全性数据？
潘静教授：我们团队这么多年一直在做的工作其实是致力于把CAR-T细胞疗法成熟地运用于T淋巴细胞白血病中，以获取稳定的疗效和安全性数据，从而救治更多患者。之所以会进行供体和自体来源CD7 CAR-T这两个临床试验的原因是有的患者自身可以采集到足够的健康T细胞进行细胞制备。我们知道，CAR-T在体内进行杀伤肿瘤细胞的时候，会引起细胞因子释放综合征，有些患者甚至会表现为神经毒性，而自体来源CD7 CAR-T在临床的不良反应较轻，安全性较好。
然而临床中大多数尝试CAR-T治疗的患者往往处于末线治疗，很难提取到正常的自体来源T细胞。此时我们会选择全相合或半相合的供者作为CD7 CAR-T的来源。约60%的患者接受供体来源CD7 CAR-T细胞会引起排异反应，当然这些不良反应在临床都是可控的。对于不同适应症的患者，选择合适的CAR-T细胞产品，有助于提高临床CAR-T治疗的安全性以及保证疗效的稳定性。
肿瘤瞭望
从疗效数据上看，两种来源的CD7 CAR-T细胞治疗均在患者体内产生长而持久的扩增，从而进一步增加长远缓解的益处和可能性。请问您的团队在研究进程中发现的需要进一步的讨论和探索的临床问题有哪些？将来可从哪些方面进行突破和改进？
潘静教授：我们团队一直在探讨不同适应症的患者应该如何选择合适的CART细胞产品，如供体和自体来源CD7 CAR-T细胞，供体和自体来源CD5 CAR-T细胞等。目前遇到的主要问题包括：
第一，我们发现CAR-T细胞产品的短期疗效都相对稳定，临床可重复性很强，短期缓解率也很高。然而长期随访会发现，患者往往面临T细胞缺陷的问题，尤其是CD7 CAR-T细胞。长期T细胞缺陷会增加患者细真菌感染和EBV和CMV病毒激活的风险，因此这类产品的长期安全性还需要长期跟踪随访数据进一步验证，在今年的ASCO上，我们也对研究数据进行了再次更新。
第二，正如B淋巴细胞白血病的CD19 CAR-T治疗一样，CD7 CAR-T治疗也面临着疾病复发的挑战。团队在两年间一直致力于观察患者的复发情况，临床需要解决的问题包括探索疾病复发的机制，明确高危复发的人群，为患者选择合适的巩固治疗方案以及后续是否桥接移植等。
第三，探索CAR-T治疗的新靶点，如CD5等。临床一旦出现CD7复发后，尤其是CD7抗原丢失引起的复发，要让患者再次达到缓解就必须寻求新的治疗方案。我们今年ASCO上发表的CD5 CAR-T临床试验就是为了解决这部分患者疾病复发的问题。临床一旦出现CD7复发后，尤其是CD7抗原丢失引起的复发，要让患者再次达到缓解就必须寻求新的治疗方案。我们今年ASCO上发表的CD5 CAR-T临床试验就是为了解决这部分患者疾病复发的问题。我们的研究招募了5例CD7 CAR治疗后 CD7 阴性复发的患者，中位随访时间为 2.7个月，所有患者在第30天达到完全缓解，并且保持 MRD阴性。3名患者输注后一个月仍可检测到低水平的 CD7 CART细胞，但CD5 CAR T细胞占主导地位并持续保持至末次随访时。CD5 CAR-T初步的临床疗效也带给我们一些有益的临床启示。
肿瘤瞭望
您的团队探索了供者来源的CD7 CAR-T细胞疗法在T淋巴细胞白血病中应用，您能否介绍一下研究的主要内容？带给我们的临床启示有哪些？
潘静教授：我们关于供者来源的CD7 CAR-T细胞疗法的研究去年发表在JCO杂志上，中位随访时间是6个月。在今年的ASCO上我们对这篇临床实验进行了数据更新。该I期临床试验共入组20例患者，6个月随访的数据与之前相似，16名患者接受了剂量为1×106/KG（±30%）的供体来源CAR-T细胞输注。所有入组患者疗效均可评估，研究结果显示：CAR-T细胞输注后的第30天，客观缓解率（ORR）为95%（n=19），达到完全缓解（CR）且微小残留病灶（MRD）阴性率为85%（n=17）。在对19名产生临床缓解的患者进行中位6.3个月（范围4-9.2个月）的随访后，7名CR的患者接受了造血干细胞移植的桥接治疗，其中6名患者保持无疾病生存（DFS）状态;其余11名未接受桥接治疗的CR患者中有9名患者仍处于DFS状态。
这次我们汇报了该试验中位随访时间将近一年的数据，主要有两大发现：一是疾病复发多表现为CD7阴性的形式，主要是由于CD7蛋白在细胞表面跨膜区断裂，从而导致CD7抗原的丢失。另一发现就是部分患者出现了严重的CMV病毒感染和排异反应，这类患者的正常T细胞数量往往不高，中位T细胞数量300每微升，远低于正常水平。该临床研究的长期随访启示我们，供体来源的CD7 CAR-细胞短期疗效很好，但长期会面临复发和感染两大问题，未来需在临床上进一步进行探索。
▌参考文献：
1. Abstract #7023 Updated efficacy and safety report of a phase I trial of donor-derived CD7 CAR T cells for T-cell acute lymphoblastic leukemia.
2. Abstract #7028 Phase I study of donor-derived CD5 CAR T cells in patients with relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia.
3. Abstract #369678 Phase I study of donor-derived CD5 CAR T cells in patients with relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia.
潘静 教授
副主任医师；医学硕士，免疫学博士
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会 专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 青年委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会 青年委员
目前独立管理床位数 65 张的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病 CAR-T 细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于 CAR-T 的分层治疗，优化 CAR-T 治疗过程中的并发症处理，建立 CAR-T 治疗后的疗效监控体系。2015 年起开始从事 CAR-T 细胞临床试验，目前每年进行 CAR-T 治疗难治复发淋巴细胞白血病儿童 200 多例，疗效在国际处于先进水平。相关的 CD7 CAR-T临床研究、 CD19 CAR-T 临床研究、CD22 CAR-T 临床研究、CD19-22 序贯 CAR-T 研究等，发表在国际血液病权威杂志期刊 JCO、blood 和Leukemia。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会 ASH、欧洲血液年会 EHA、日本血液年会 JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。
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