复发套细胞淋巴瘤（MCL）的特点是侵袭性临床病程，免疫化疗后仅能获得短期缓解。年轻患者一线治疗中加入高剂量阿糖胞苷可明显延长治疗失败时间（TTF）（Hermine etAl， Lancet 2016），长期随访显示将硼替佐米加入R-CHOP类方案治疗老年患者则可改善无进展生存率（PFS）（Robak，Lancet Oncology 2018）。最近结束的R-HAD研究评估了硼替佐米+R-HAD的疗效和安全性，既往曾在老年患者中研究过R-HAD方案（Weigert， LeukemiALymphomA2009）。

 

 

这项随机开放III期研究在德国和法国进行。复发或难治MCL患者既往接受过1-3线治疗，且不适合清髓治疗。随机接受4个周期R-HAD方案（3周1疗程，利妥昔单抗375mg/m²第1天，高剂量阿糖胞苷2g/m²第2、3天，地塞米松40mg/m² 第1-4天）或R-HAD+硼替佐米（1.5mg/m² 皮下注射第1、4天）方案治疗。>65岁患者的阿糖胞苷剂量减至2×1g/m²。根据医生判断，2个周期后未达到PR的患者停止治疗。根据治疗反应（复发和难治）、IPI、既往自体干细胞移植（SCT）、阿糖胞苷暴露史和国家进行分层。主要研究终点是自随机开始至治疗失败（疾病稳定、进展、任何原因导致的死亡）时间，双侧截断顺序概率比检验进行log-rank统计，显著性水平5%。为了使0.55的风险比获得95%检验效力，需要160次截断事件，预计观察到78次事件需在至多 5.5年内招募275例患者。缓解率、缓解持续时间、总生存期和毒性是关键次要终点。 

 

 

2012年5月至2016年12月，因BTK抑制剂注册研究提前停止招募，此前共纳入128 例患者，中位年龄70岁（范围 41-85），76%为男性，82%为III/IV 期，38%和43%为中危或高危MIPI，71%患者接受过1线治疗，36%阿糖胞苷暴露史，40%接受过自体SCT。中位随访41个月，R-HAD+硼替佐米组和对照组的中位TTF为12个月和2.6个月（p=0.045，HR 0.68），OR（63%和45%；p=0.049）和CR/CRu 率（42%和19%；p=0.006）利于硼替佐米组，而缓解持续时间（中位21个月和14个月，p=0.32）和总生存期（中位31个月和35个月；p=0.83）无显著差别。严重不良事件数量利于研究组（34和50），血液学毒性（3和11）、感染（二组均为9）和发热（6和3）是最常见的副作用。

 

 

这项随机研究显示，将硼替佐米加入R-HAD可延长治疗失败时间，这主要源于更高的缓解率所致。未观察到长期影响以及生存或毒性方面的相关差异。

 

 

这项来自欧洲的研究设计比较传统，在传统化疗方案的基础上加上小分子靶向治疗，探索新的治疗方案。这项随机对照研究中，一组患者使用利妥昔单抗+高剂量阿糖胞苷+地塞米松治疗，一组在此基础上加用蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗。

 

研究纳入的是既往接受过1-3线治疗且不能进行移植的复发难治MCL患者。有超过30%患者既往使用过阿糖胞苷。

 

这项研究结果显示在大剂量阿糖胞苷为基础的联合方案上加入硼替佐米后，总有效率和完全缓解率明显提高，特别是研究的主要终点到治疗失败时间（TTF）研究组达到12个月，对照组只有2.6个月，也就是说既往使用过阿糖胞苷患者单纯重复阿糖胞苷治疗的意义不大，3个月左右就会发生治疗失败，但是加用硼替佐米后，TTF延长了10个月，二者差别非常显著。上述数据提示，硼替佐米在二线治疗中与化疗联合可能还有一定应用空间。这项研究采用硼替佐米联合在大剂量阿糖胞苷为基础的化疗方案用作二线以上治疗仍有可行之处，可取得很好的TTF，也不失为一种治疗选择，将现有药物充分应用好，于患者而言是有益的。

 

 

 

一线（1L）治疗原发难治或≤12个月复发的LBCL患者接受SOC（包括挽救性CT和ASCT）治疗的结果较差，临床治疗需求远未得到满足。Liso-cel是一种自体靶向CD19、成分明确的4-1BB　CAR-T细胞产品，以相同剂量的CD8+和CD4+ CAR-T 细胞进行治疗。TRANSCEND NHL 001研究（NCT02631044）中，R/R LBCL患者（≥ 2线既往治疗）Liso-cel治疗的ORR为73%（CR率53%），2%发生≥ 3级细胞因子释放综合征（CRS）和10%发生≥3级神经系统事件（NE）（Abramson etAl. Lancet 2020）。以下报告了TRANSFORM研究（NCT03575351，R/R LBCL患者SOC与Liso-cel 2L治疗比较）预设的中期分析结果。  

 

 

TRANSFORM是一项关键性、全球、随机、多中心、3期研究，比较SOC（A组，研究者选择的R-DHAP、R-ICE或R-GDP，然后BEAM+ASCT）与Liso-cel（B组）治疗的疗效与安全性。成年LBCL患者，年龄≤75 岁，符合ASCT条件，1L治疗原发难治或≤12个月复发。关键纳入标准包括ECOG PS≤1、充足的器官功能（LVEF≥40%；血清CrCl>45mL/min），允许继发中枢神经系统淋巴瘤患者参研。关键排除标准包括既往接受过基因或抗CD19靶向治疗和活动性感染。A组患者接受3个周期CT，有反应患者（CR或PR）将进行BEAM+ASCT。B组患者先行氟达拉滨/环磷酰胺去除淋巴细胞，然后100×106 CAR-T 细胞治疗，允许B组患者使用A组化疗方案进行桥接治疗。3个周期化疗后未达到CR或PR，或ASCT后未达到CR，或任何时间PD的A组患者，允许交叉接受Liso-cel治疗。主要终点是独立审查委员会根据Lugano 2014标准确定的无事件生存（EFS），定义为从随机开始到任何原因死亡、PD、随机分组后9周未能达到CR或PR，或开始新的抗肿瘤治疗，以先发生者为准。关键次要终点包括CR率、PFS和OS。拒绝零假设的P值显著性阈值≤0.012。  

 

 

共纳入184例患者，每组92例，二组基线特征平衡。A组接受治疗的91例患者中（1例退出），43例接受了BEAM+ASCT，其中28例CT即获得CR，50例患者交叉接受了Liso-cel治疗。B组90例患者接受了Liso-cel治疗，58例患者（63%）接受了桥接治疗，2例患者未能输注CAR-T细胞（CAR-T细胞制造失败和快速进展各1例）。与A组相比，B组的中位EFS和PFS显著延长，CR率显著提高，中位EFS分别为2.3与10.1个月（HR，0.349；P<0.0001），中位PFS为5.7与14.8个月（HR，0.406；P=0.0001），CR率为39%与6%（P<0.0001）。分析时OS数据尚不成熟，中位随访6.2个月（范围0.9-20.0），数值趋向利于B组（HR，0.509；95%置信区间 0.258-1.004；P=0.0257）。B组细胞动力学研究显示中位tmax为10d（范围6-22）。Liso-cel二线治疗情况下，未发现新的安全性事件。B组49%患者报告了任何级别的 CRS，37%为1级，11%为2级，只有1例患者出现3级CRS（第9天发病，2天内缓解）；12%患者报告了任何级别的NEs，主要为低级别（4%为3级），未报告4级或5级 CRS或NE。B组24%患者接受了托珠单抗治疗，17%接受了皮质类固醇治疗，没有患者接受血管加压药物治疗。二组最常见TEAE是血细胞减少，B组43%患者报告了长时间的血细胞减少（即输注后35天时≥3级），多数输注后2个月内恢复。    

 

 

TRANSFORM研究证实，1L治疗原发难治或≤12个月复发的LBCL患者，与SOC相比，Liso-cel二线治疗无论是主要终点EFS还是关键次要终点（CR率和PFS）均具有显著统计学意义和临床意义的改善。2L治疗的安全性结果与Liso-cel≥3L治疗LBCL的安全性结果一致，无新发安全性问题，支持Liso-cel作为R/R LBCL患者新的2L标准治疗。

 

 

TRANSFORM是2021年ASH会议的重磅研究，主要探索CAR-T细胞治疗原发耐药或一线治疗缓解后1年内复发的弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效与安全性。2021年ASH会议上与TRANSFORM同样设计的研究共有三项（另外还有ZUMA-7和Belinda研究），均采用CAR-T细胞治疗对比传统烷化剂为基础化疗序贯自体造血干细胞移植的标准治疗（SOC）进行III期随机对照研究。。研究中采用研究结果显示，本研究的主要观察终点无事件生存率（EFS），CAR-T细胞治疗组达到10.1月，传统化疗移植组只有2.3个月，二组有很大差别（二者相差4.39倍）。此外，两组的总有效率、无进展生存率和完全缓解率也都有很大改善。更重要的是，即使传统治疗组的92例患者中最终有50例交叉使用了CAR-T细胞治疗，二组的总生存率（OS）仍有差别。提示对于原发耐药或早期复发的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，CAR-T治疗早使用的疗效优于晚使用。本研究和ZUMA-7研究一起撼动了挽救化疗序贯自体造血干细胞移植作为原发耐药或早期复发的弥漫大B细胞淋巴瘤患者标准治疗的地位。CAR-T细胞作为一种新的免疫治疗，有望成为原发耐药或早期复发弥漫大B细胞淋巴瘤的新标准治疗方案，值得进一步在临床实践推广应用。

 

 

 

Axi-cel是一种自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T 细胞，获批用于≥3线R/R大B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤（FL）治疗。ZUMA-5是一项2期、多中心、单臂研究，评估Axi-cel治疗R/R iNHL（包括FL和边缘区淋巴瘤[MZL]）的疗效。初步分析（N=104；中位随访17.5个月）显示，总缓解率（ORR）92%（76%完全缓解[CR]），数据截止时，持续缓解FL患者的中位CAR-T细胞峰值远高于复发患者（Jacobson etAl.ASH 2020.Abstract 700）。以下报告了ZUMA-5研究的最新临床研究结果。

 

 

≥2线治疗（包括抗CD20 mAb+烷化剂）后的成年R/R FL或MZL患者，化疗预处理去除白细胞后，单次输注Axi-cel 2×10⁶ CAR-T细胞/kg。主要终点是中心根据Lugano分类评估的ORR。≥80例患者时进行疗效分析更新，其中FL患者输注后随访≥2年，MZL患者输注后随访≥4 周。

 

 

截至2021年3月31日，共149例iNHL患者（124 FL；25 MZL）接受了Axi-cel治疗，其中110例患者（86 FL；24 MZL）符合进行疗效评估的条件。符合评估条件的FL患者，中位随访30.9个月（范围24.7-44.3），中心评估的ORR为94%（CR率79%），数据截止时，57%符合条件的FL患者仍持续缓解，68%获得CR的患者仍持续缓解。FL患者的预估中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存（PFS）分别为38.6个月和39.6个月。初始化学免疫治疗后<2年进展的FL患者（POD24；n=49），中位DOR为38.6个月，而非POD24患者的中位DOR（n=29）尚未达到。POD24的FL患者的中位PFS为39.6个月，而非POD24患者的中位PFS尚未达到。所有符合条件的FL患者的中位至下次治疗时间（TTNT）为39.6个月，中位总生存（OS）未达到，预估24个月OS率为81%。

 

符合条件的MZL患者，中位随访23.8个月（范围7.4-39.4），ORR为83%（CR率63%），数据截止时，50%符合条件的MZL患者仍持续缓解，73% CR患者仍持续缓解。中位DOR和TTNT尚未达到，24个月率分别为无法评估和51%。中位PFS为17.3个月，中位OS尚未达到（24个月OS率70%）。

 

所有接受过治疗的iNHL患者，常见≥3级AEs与既往报告一致：中性粒细胞减少（33%）、中性白细胞计数减少（28%）和贫血（25%）。34% iNHL患者（33% FL；36% MZL）在输注后≥30天出现≥3级血细胞减少。与既往报告一致，分别有7%（6% FL；8% MZL）和19%患者（15% FL；36% MZL）发生≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件（NEs）。数据截止时，任何级别的CRS（120/121）和NEs（82/87）多数已缓解。  

 

具有可评估标本的FL患者，76%（65/86）和53%（23/43）在输注后12个月和24个月时可检测到低水平的CAR基因标记细胞；具有可评估标本的MZL患者，67%（8/12）和60%（3/5）在输注后12个月和24个月时可检测到CAR基因标记细胞。具有可评估标本的FL和MZL患者，59%（49/83）和42%（5/12）在输注后12个月时可检测到B细胞重建，61%（25/41）和50%（2/4）在输注后24个月时可检测到B细胞重建。

 

 

ZUMA-5研究长期随访显示，Axi-cel在iNHL患者中显示出显著且持续的获益。FL的高缓解率可转化为持续缓解，中位DOR为38.6个月，57%符合评估条件的患者在数据截止时仍持续缓解。随着随访时间延长，Axi-cel在MZL中的疗效似乎有所改善，中位DOR和OS均尚未达到。Axi-cel的安全性可控，未见新的安全性事件。

 

 

ZUMA-5研究是针对复发难治FL和MZL患者的研究，这次报告的是其长期随访数据。美国FDA根据ZUMA-5研究的初始数据已批准Axi-cel CAR-T细胞治疗惰性淋巴瘤，遗憾的是国内已上市的CAR-T细胞治疗适应症都是复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤，目前缺乏惰性淋巴瘤的治疗适应症。ZUMA-5研究在此次ASH会议上报告了ZUMA-5研究其长期的随访结果，总有效率和完全缓解率仍然非常高，持续缓解时间也仍然非常好。POD24 FL患者的中位PFS达到39.6个月，而非POD24患者的中位PFS尚未达到，说明2年内复发的FL患者预后还是要差于2年内未复发患者，CAR-T细胞也不能解决所有问题，但是较化疗已有较大进步。

 

MZL的数据似乎不如FL，但二者的病例数并不匹配，MZL的病例数较少。MZL的中位PFS达到17.3个月。传统治疗时代，复发或晚期MZL的治疗原则基本参照了FL的治疗。但是在CAR-T细胞治疗时代，复发难治FL的数据可能优于复发难治MZL。此外长期随访数据未显示Axi-cel有新的安全性问题。总体而言，ZUMA-5研究更长期数据仍明确支持其用于R/R惰性淋巴瘤的治疗。

 

 

李志铭 教授

 

主任医师博士生导师

 

中山大学肿瘤防治中心内科

 

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

 

中国抗癌协会青年理事会常务理事

 

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员

 

中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委

 

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长

 

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员

 

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

 

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

 

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

 

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委

 

广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

 

广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员