乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心且不断发展。新型靶向人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）的抗体偶联（ADC）药物戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab Govitecan）的出现，不仅在传统的分型框架下解决了TNBC的靶向治疗问题，成功改写指南，获得《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（2022版）》对紫杉类治疗失败的三阴性乳腺癌（TNBC）Ⅱ级推荐（2A类证据）；还进一步在ASCENT研究基础上分析 HER2低表达人群疗效，并取得了不错的成果。这一切均源于Trop-2在乳腺癌细胞的广泛的高表达以及针对性的药物开发，从而为靶向治疗全面覆盖乳腺癌提供了可能。
编者按
乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心且不断发展。新型靶向人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）的抗体偶联（ADC）药物戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab Govitecan）的出现，不仅在传统的分型框架下解决了TNBC的靶向治疗问题，成功改写指南，获得《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（2022版）》对紫杉类治疗失败的三阴性乳腺癌（TNBC）Ⅱ级推荐（2A类证据）；还进一步在ASCENT研究基础上分析 HER2低表达人群疗效，并取得了不错的成果。这一切均源于Trop-2在乳腺癌细胞的广泛的高表达以及针对性的药物开发，从而为靶向治疗全面覆盖乳腺癌提供了可能。
靶向Trop-2，乳腺癌广泛适用
Trop-2是一种由TACSTD2基因编码的跨膜糖蛋白，在多种实体瘤细胞过表达，可以促进肿瘤细胞增殖，增强肿瘤细胞的迁移、侵袭及抗凋亡能力，是大多数肿瘤预后的生物标志物1，2 。乳腺癌中尤以TNBC与激素受体（HR）阳性亚型中Trop-2过表达比例最高3，甚至95%的TNBC亚型存在Trop-2过表达4。因此，Trop-2成为多种亚型乳腺癌领域极具潜力的靶点，无需基因检测即可应用靶向Trop-2的药物。
SG作为全球首款靶向Trop-2的ADC药物，在药物设计上对单克隆抗体、连接子以及细胞毒药物载荷进行充分尝试与验证，最终完美实现了疗效与安全的平衡。SG抗体部分是Trop-2人源化单克隆抗体hRS7，免疫原性低，可以精准的将细胞毒药物靶向带到Trop-2过表达的癌细胞中。SG细胞毒载荷SN-38是伊立替康盐酸盐（CPT-11）的生物活性代谢物，其引起DNA拓扑异构酶I的抑制作用是伊立替康的100-1000 倍，与传统化疗交叉耐药可能性小。SG的可裂解连接子CL2A在血液中保持稳定；到达病灶后，既能在肿瘤细胞溶酶体作用下释放细胞毒药物，透膜杀伤临近肿瘤细胞，又能在肿瘤微环境中水解释放SN-38，通过双释放机制发挥“旁观者效应”。与此同时，高达7.6:1的药物抗体比将会进一步加强“旁观者效应”，增强疗效。
从TNBC初识，SG改写指南
既往TNBC由于缺乏特异性靶点，治疗手段有限。Trop-2的发现及SG的诞生为TNBC患者广泛使用靶向治疗带来了可能。Ⅲ期ASCENT研究5纳入二线及以上TNBC患者，比较了SG（235例）及化疗（233例）疗效。结果显示，SG相较于化疗，中位无进展生存期（mPFS）5.6 vs 1.7个月，HR：0.41 (95%CI 0.32-0.52)， P<0.0001；中位总生存期（mOS）12.1 vs 6.7个月，HR：0.48 (95%CI 0.38-0.59)， P<0.0001；不论TNBC的Trop-2表达状态如何，与接受化疗的患者相比，接受SG的患者均可获得PFS和OS的受益，毒副反应可控。在今年刊登于《TBCR》（Translational Breast Cancer Research）的一篇晚期TNBC诊疗建议及进展梳理的综述中讨论指出，以SG为代表的 ADC药物已打破传统治疗格局，成为了晚期TNBC治疗的重要组成部分与热门发展方向6。
基于SG在上述研究的突出表现，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》7推荐SG用于TNBC治疗；《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（2022版）》（2022 CSCO BC指南）8在紫杉类治疗失败的TNBC中也将SG单药治疗予以Ⅱ级推荐（2A类证据）。SG从此改写中国乳腺癌诊疗指南，为临床提供强有力循证证据。
2022 CSCO BC指南
HER2低表达，与SG再次相遇
乳腺癌分子分型的治疗理念已深入人心，TNBC在传统分型中具有不可撼动的地位。近年来，HER2低表达的概念逐渐进入诊疗视线，随着ADC药物在不同HER2表达水平人群中疗效的体现，使HER2低表达人群的精准治疗愈加受到临床重视。
ADC药物的“旁观者效应”能够在靶向作用于HER2过表达癌细胞的同时，杀伤临近肿瘤细胞，从而解决了HER2低表达乳腺癌异质性关键问题。最早在这一领域展现可能性的是药物是T-Dxd，其Ⅱ期DAISY研究显示，T-DXd在HER2阳性、HER2低表达以及HER2阴性人群的最佳客观缓解率（BOR）为71%、37.5%、30%，mPFS为11.1个月、6.7个月、4.2个月，随着HER2表达的降低，T-Dxd疗效降低，对病理标本的分析提示，HER2阴性细胞对T-Dxd的摄取减少，可能是HER2阴性人群整体疗效不佳的因素。在HR阴性亚组中，HER2低表达人群与HER2阴性人群mPFS为3.5个月、2.1个月，mOS为6.6个月、10.3个月，提示HR-人群中，HER2表达率和T-DXd抗肿瘤活性存在一定相关性9。T-Dxd进一步对HER2低表达展开探索的DESTINY-Breast04研究(NCT03734029)将主要研究终点放在了HR阳性人群中，该研究结果即将在今年ASCO公布。
DAISY 研究
与此同时，在HER2低表达人群，ASCENT研究再次带来更新数据。在该研究的事后分析10中，对HER2低表达人群及HER2阴性人群分别进行探索，结果显示：HER2低表达人群中，SG组对比化疗组mPFS为6.2个月vs 2.9个月（HR=0.44；95% CI，0.27-0.72；P = 0.002），mOS 14.0个月 vs 8.7个月（HR=0.43；95%CI，0.28-0.67；P <0.001）；HER2阴性人群中，mPFS为4.3个月 vs 1.6个月（HR=0.38；95% CI，0.28-0.50；P < 0.001），mOS为11.3个月 vs 5.9个月（HR=0.51；95%CI，0.39-0.66；P <0.001）。由此可见，SG为HR-HER2低表达患者带来的获益与HER2阴性人群一致；另外，ASCENT研究所入组患者均为HR阴性，与DAISY研究的HR阴性HER2低表达人群对比来看，似乎SG在此类患者中更具潜力，是HR-HER2低表达患者的有效选择。
无论 HER2 状态如何，SG在HER2 IHC0和HER2低表达的mTNBC人群的PFS均有显著获益
无论 HER2 状态如何，SG在HER2 IHC0和HER2低表达的mTNBC人群的OS均有显著获益
ASCENT事后分析
获批在即，SG引领国内乳腺癌治疗新时代
SG的临床研究不断推进，逐步覆盖乳腺癌的更多方面。
在TNBC领域，Saci-IO 研究（NCT04468061）对PD-L1阴性的转移性TNBC展开一线SG±帕博利珠单抗的探索；早期乳腺癌强化治疗阶段，SASCIA研究（NCT04595565）探索新辅助治疗后有残余病灶的患者，SG对比化疗的疗效和安全性；NeoSTAR（NCT04230109）研究将治疗线序进一步前移，布局SG±帕博利珠单抗在早期TNBC新辅助治疗的疗效与安全性，该研究初步结果也将在6月的ASCO上公布。
在HR阳性乳腺癌领域，IMMU-132-01篮子试验11中已显示一定的疗效，SG单药用于晚期HR阳性乳腺癌患者的治疗，入组患者中位接受3线前序治疗，取得的31.5%的ORR，令人不由对进一步验证疗效Ⅲ期的TROPiCS-02研究12充满期待，TROPiCS-02 (NCT03901339) 是一项多中心、随机、开放标签的III期注册临床研究，用于评估戈沙妥珠单抗单药对比TPC（艾立布林、长春瑞滨、卡陪他滨、吉西他滨），用于既往接受过两至四线化疗的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究结果同样将于ASCO予以公布。在临床医生的见证中，SG在乳腺癌更多领域的研究正陆续取得进展，逐步走向乳腺癌治疗的最前沿。
在2021年5月，中国国家药品监督管理局（NMPA）受理了SG生物制品上市许可申请，并授予优先审评的资格。立足三阴，SG获批在即，将为我国乳腺癌患者带来新的希望，全面引领国内乳腺癌治疗新时代。
▌参考文献：
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[3] Neelima Vidula， Christina Yau， Hope S. Rugo. Trop2 gene expression (Trop2e) in primary breast cancer (BC): Correlations with clinical and tumor characteristics. Journal of Clinical Oncology 35， no. 15_suppl (May 20， 2017) 1075-1075.
[4] Trerotola M， et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth. Oncogene. 2013 Jan 10;32(2):222-33
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[10] Hurvtiz A， Bardia A， Punie K， et al. Sacituzumab govitecan (SG) efficacy in patients with metastatic triple-negative breast cnacer (mTNBC) by HER2 immunohistochemistry (IHC) status: findings from the phase 3 ASCENT study. Presented at: European Society for Medical Oncology Breast Cancer Congress 2022. May 3-5， 2022; Berlin， Germany
[11] Kalinsky K， Diamond JR， Vahdat LT， et al. Sacituzumab govitecan in previously treated hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer: final results from a phase I/II， single-arm， basket trial. Ann Oncol. 2020;31(12):1709-1718.
[12] Rugo HS， Bardia A， Tolaney SM， et al. TROPiCS-02: A Phase III study investigating sacituzumab govitecan in the treatment of HR+/HER2- metastatic breast cancer. Future Oncol. 2020;16(12):705-715.
杨谨 教授
西安交通大学第一医院肿瘤内科
医学博士，主任医师/教授，博士生导师，肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤专委会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
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