在篮子试验IMMU-132-01中，戈沙妥珠单抗治疗≥2线的晚期乳腺癌（包括mTNBC和ER+mBC）显示了良好的抗肿瘤活性和安全性^[2]；随后的3期验证性试验ASCENT再次证实，戈沙妥珠单抗相较于单独化疗显著改善mTNBC患者PFS（5.6 vs 1.7个月，HR 0.41，95%CI：0.32~0.52）和OS（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，95%CI：0.38~0.59）^[3]。

 

基于此，戈沙妥珠单抗已取得FDA批准的乳腺癌适应症（用于至少使用过2种治疗失败的晚期或转移性三阴性乳腺癌）以及中国NMPA的上市申请许可，并获得NCCN（复发性不可切除或IV期疾病的首选方案之一）、ASCO（证据质量：高；推荐强度：强）等国际指南的推荐，在最新版的《中国晚期乳腺癌规范化诊疗指南》中也介绍了戈沙妥珠单抗治疗TNBC的证据^[4-6]。随着戈沙妥珠单抗即将登陆中国，其安全性管理成为临床医生关注的话题。

 

 

戈沙妥珠单抗是由抗Trop2人源单克隆抗体（hRS7）与细胞毒性代谢物SN-38 （govitecan）通过CL2A偶联而成的靶向生物药剂。相较于传统化疗，戈沙妥珠单抗结合了靶向性和小分子细胞毒的高抗肿瘤活性，毒性反应更小，具有高效、低毒的优势；其次，Trop2主要表达于上皮细胞，所以戈沙妥珠单抗相较于抗血管生成、抗HER2等传统靶向治疗的高血压、心脏毒性更少见。

 

在2期IMMU-132-01研究的剂量扩展部分，89例晚期上皮癌患者接受戈沙妥珠单抗（10mg/kg）最常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞减少（36%）、白细胞减少（12%）、贫血（12%）、腹泻（10%）、乏力（9%）和发热性中性粒细胞减少（7%），中性粒细胞减少是最常见的剂量限制毒性，而且与UGT1A1（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1）基因型无关[7]。伊立替康的毒性主要由活性代谢产物SN-38引起，后者由肝脏UGT1A1进行催化解毒。戈沙妥珠单抗SN-38相较于传统伊立替康更具靶向性，血液中游离SN38水平极低，故毒性反应受到UGT1A1基因多态性的影响较小。

 

在IMMU-132-01研究扩展队列108名mTNBC患者中也观察到相似的情况，约有66%的患者出现≥3级TRAEs；最常见的包括中性粒细胞减少症（26%）、贫血（11%）、低磷血症（9%）、白细胞减少（8%）、腹泻（8%）、恶心（6%）和呕吐（6%）。最常见的治疗中断原因为中性粒细胞减少（33%）^[2]。

 

在3期ASCENT研究中，戈沙妥珠单抗治疗468例mTNBC患者时最常见的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少（51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、腹泻（10% vs ＜1%）、贫血（8% vs 5%）、发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%）；但两组间的停药率相似（5% vs 5%），戈沙妥珠单抗组的减药率低于化疗组（22% vs 26%）^[3]。

 

 表1.ASCENT研究：戈沙妥珠单抗组和化疗组患者的治疗相关不良事件（TRAEs）总结^[3]

 

 

生存和生活质量是晚期癌症患者的重要治疗目标，在毒副作用可控的情况下，肿瘤获得缓解对提高患者生活质量有积极意义。2021年ESMO大会报道的ASCENT研究健康相关生活质量（HRQoL）结果显示，戈沙妥珠单抗组相较于TPC组，可显著改善HRQoL。戈沙妥珠单抗对患者的全球健康状况指数（GHS）、躯体、情绪、疲劳、疼痛、呼吸困难、失眠等症状，均相较化疗有显著改善，尽管SG组在恶心呕吐以及腹泻的症状上表现更为显著，但并未转化为降低生活质量的负向影响。此外，SG可显著延长HRQoL相关指标至第一次恶化的时间，同时显著缩短体力及疼痛改善的时间（见表2）^[8]。

 

总之，对于接受过至少两线（其中一线为晚期阶段）治疗的复发或转移性晚期三阴性乳腺癌患者，相比化疗、戈沙妥珠单抗不仅可显著延长PFS、OS，还可维持或改善生活质量。

 

表2 主要HRQoL指标，自基线的最小二乘均值变化分数^[8]

 

 

总结来说，从药物机制以及相关临床试验的安全结果来看，戈沙妥珠单抗最常见的毒副作用是血液学不良反应（如中性粒细胞减少、贫血）和消化道不良反应（如腹泻、恶心、呕吐）；但整体的耐受性良好，大部分患者无需特殊处理，或通过减药、对症处理可缓解，整体上的减药率低于化疗；且戈沙妥珠单抗的不良反应可控、肿瘤得到缓解，对改善患者生活质量有积极意义。

 

 

如前所述，戈沙妥珠单抗最常见的毒副作用为血液学不良反应和消化道不良反应。这两类毒副作用在化疗药物以及ADC类药物中也很常见，其临床处理并不复杂。

 

血液学不良反应

 

与HER2-ADC类药物（如T-DM1，DS8201）血小板减少症不同，戈沙妥珠单抗更常见的血液学不良反应主要为中性粒细胞减少以及发热性中性粒细胞减少（FN）。中性粒细胞减少也是ADC药物最常见的不良反应之一，可能与原发疾病、靶标细胞的性质或细胞毒性药物的骨髓抑制效应有关。

 

临床上可应用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和抗生素进行预防和治疗，但需强调规范使用。G-CSF预防主要针对FN风险高危（＞20%）或中危（10%～20%）合并其他风险因素的患者。预防性抗感染主要针对预计中性粒细胞减少（＜100个/mm³）持续1周以上的患者；当体温＞38℃时，则应及时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整治疗用药。

 

消化道不良反应

 

消化道反应也并非ADC类药物的特异性不良反应，其靶向治疗、细胞毒化疗中也很常见。ADC类药物也常见消化道不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需给予密切关注并积极处理。

 

戈沙妥珠单抗引起的消化道不良事件率可达60%以上，但≥3级的发生率约为10%，且以腹泻为主。对于反复发生的≥3级消化道不良反应，可通过暂停或减量，同时给予止吐（如NK-1 RA、5-HT3 RA等）、止泻（如易蒙停等）对症处理。

 

 

随着化疗、靶向治疗、ADC药物选择的丰富，患者从早期（新）辅助到晚期不同线序的解救治疗过程中，经历的治疗方案更复杂，体能状态和脏器储备功能也不尽相同。临床医生应给予个体化的全程管理。

 

除了血液学和消化道反应等常见毒副作用以外，ADC类药物还可能出现输注相关反应、神经毒性、肝毒性、肺毒性、心脏毒性、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部疾病和中枢毒性等不同组织器官的毒副作用。

 

表3. 常见抗体药物偶联物药物相关不良反应^[9]

 

 

然而，不同ADC的常见不良反应有所差别，例如周围神经病变主要在PV（polatuzumab vedotin）、EV（enfortumab vedotin）、BV（Brentuximab vedotin）和T-DM1（trastuzumab emtansine）有所报道；肺毒性（间质型肺炎）在T-DM1、BV、TDx（Trastuzumab Deruxtecan）中均有报道，对于存在呼吸道症状的患者应谨慎使用。

 

ADC药物的不良反应受到非肿瘤组织靶标的生理功能和阳性率、链接子的性质、细胞毒性药物的类型和数量以及免疫原性、脱靶毒性、旁观效应等多种因素的影响^[9]。因此，针对不同ADC药物应密切关注其特异性的不良反应，给予个体化的安全性管理，必要时进行多学科协作（MDT）讨论，以制定最佳解决方案。对于trop-2 ADC这一类新型药品，也同样掌握其毒副作用谱，做好患者的个体化治疗、安全性管理，积极探索治疗模式，让患者更好地在治疗过程中获益。

 

参考文献

 

[1]Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs. 2020;80(10):1019-1025. doi:10.1007/s40265-020-01337-5

 

[2]Bardia A， Mayer IA， Vahdat LT， et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751. doi:10.1056/NEJMoa1814213

 

[3]Bardia A， Hurvitz SA， Tolaney SM， et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485

 

[4]NCCN Guidelines for breast cancer Version 8.2021 https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419

 

[5]Moy B， Rumble RB， Come SE， et al. Chemotherapy and Targeted Therapy for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer That is Either Endocrine-Pretreated or Hormone Receptor-Negative: ASCO Guideline Update [published online ahead of print， 2021 Jul 29]. J Clin Oncol. 2021;JCO2101374. doi:10.1200/JCO.21.01374

 

[6]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J].中华肿瘤杂志，2020，42(10):781-797.

 

[7]Ocean AJ， Starodub AN， Bardia A， et al. Sacituzumab govitecan (IMMU-132)， an anti-Trop-2-SN-38 antibody-drug conjugate for the treatment of diverse epithelial cancers: Safety and pharmacokinetics. Cancer. 2017;123(19):3843-3854. doi:10.1002/cncr.30789

 

[8]257P-Health-related quality of life (HRQoL) in the ASCENT study of sacituzumab govitecan (SG) in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC).ESMO 2021

 

[9]中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会，国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)[J].中国医学前沿杂志（电子版），2021，13(1):1-15.

 

马飞教授/中国医学科学院肿瘤医院/

 

 

主任医师、教授、博士生导师

 

长江学者特聘教授

 

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

 

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

 

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委

 

国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

 

健康中国行动推进委员会入库专家

 

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

 

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

 

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委

 

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

 

全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委

 

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

 

北京乳腺病防治学会副理事长

 

北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委等职

 

获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。