北京时间2022年2月21日，第一三共和阿斯利康宣布其合作研发的trastuzumab deruxtecan（T-DXd，又称DS8201；英文商品名为ENHERTU?）用于治疗HER2低表达晚期乳腺癌的3期DESTINY-Breast04研究达到主要研究终点。这是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的3期试验，将进一步改变乳腺癌的系统治疗格局。《肿瘤瞭望》第一时间采访了该研究中国区Leading PI、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士，分享DESTINY-Breast04研究对临床实践的影响。
编者按：北京时间2022年2月21日，第一三共和阿斯利康宣布其合作研发的trastuzumab deruxtecan（T-DXd，又称DS8201；英文商品名为ENHERTU?）用于治疗HER2低表达晚期乳腺癌的3期DESTINY-Breast04研究达到主要研究终点。这是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的3期试验，将进一步改变乳腺癌的系统治疗格局。《肿瘤瞭望》第一时间采访了该研究中国区Leading PI、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士，分享DESTINY-Breast04研究对临床实践的影响。
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《肿瘤瞭望》：近日，乳腺圈再次传来好消息，DESTINY-Breast04研究达到了主要研究终点。作为该研究PI，您如何看待DESTINY-Breast04的阳性结果？
徐兵河院士：近两年来，HER2低表达乳腺癌开始受到学术界的广泛关注，主要由于前期的一些小样本I/II期研究显示，抗体偶联药物（ADC）在此类患者中展现了良好的抗肿瘤活性。然而，在DESTINY-Breast04研究之前，还没有大型的3期试验提供ADC治疗HER2低表达患者获益的证据。
这项研究计划入组540例HER2低表达（IHC 2+且ISH?或IHC 1+）、既往接受过1或2线化疗的不可切除或转移性乳腺癌患者，按照2:1比例随机分配至T-DXd组（5.4 mg/kg IV q3w）或研究者选择方案组（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白紫）；主要终点是独立盲法中心（BICR）评估HR阳性、HER2低表达患者的PFS。近日，药企已宣布DESTINY-Breast04研究达到了主要终点，即T-DXd相较于研究者选择方案，可显著降低HR阳性、HER2低表达患者的疾病进展或死亡风险。而且关键次要终点也有获益，包括无论HR状态（阳性或阴性）、HER2低表达患者的PFS，以及HR阳性、HER2低表达患者和无论HR状态（阳性或阴性）患者的OS均有改善。
DESTINY-Breast04研究设计
DESTINY-Breast04研究是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的3期试验，为此类以往不太受到关注的HER2低表达患者的精准治疗提供了新的高质量循证医学证据。此外，该研究还有以下亮点：首先，研究入组的HER2低表达，包括“IHC 2+（ISH-）-”和“IHC 1+”的患者，而目前国内外许多同类产品的研究中并不包括“IHC 1+”这种HER2表达极弱的患者；其次，该研究还按照既往化疗线数、HR状态/既往有无CDK4/6i治疗进行分层，将为当前此类患者治疗的排兵布阵提供信息；再者，DESTINY-Breast04研究是一项全球208个中心共同参与的国际多中心研究，中国有21个中心参与其中，中国研究者和中国患者也为该试验贡献了重要的中国数据。
随着DESTINY-Breast04研究获得阳性结果，相信T-DXd将进一步改变HER2阳性乳腺癌的治疗格局，进一步改善中国以及全球HER2低表达乳腺癌患者的生存获益。
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《肿瘤瞭望》：随着DESTINY-Breast04研究取得阳性结果，您认为这将对临床实践带来怎样的积极影响？
徐兵河院士：DESTINY-Breast04研究取得阳性结果，将对当前的临床实践产生诸多影响，其中有一些可能是未来需要进一步解决的问题。
首先是对诊断和检测的影响。我们知道，当前的HER2低表达判定主要遵循ASCO/CAP HER2检测指南，将“IHC 2+且ISH?”或“IHC 1+”定义为HER2低表达。随着DESTINY-Breast04等研究提示T-DXd对HER2低表达患者具有治疗价值，过去这类被视为“HER2-”的患者需要进一步准确区别出来。但目前通过免疫组化染色来准确区分“1+”和“0”之间的微弱差异，对病理医生也是比较有挑战的。比如近期发表在JAMA oncology的一项研究提示，当前免疫组化评价“HER2 1+”和“0表达”的一致性整体上表现比较差。
再者是对治疗格局的影响。过去HER2低表达主要被归入HR+/HER2-，还有少部分被归入TNBC。以晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗现状为例，CDK4/6i＋ET已经成为标准一线治疗方案；mTORi、PI3Ki作为逆转耐药的二线方案，但是国内尚未可及；而后线治疗的选择十分有限，DESTINY-Breast04研究也将探讨化疗、HR状态/既往有无CDK4/6i患者中的T-DXd不同疗效，可以为HER2低表达患者的排兵布阵提供信息。
实际上，T-DXd在HER2低表达后线治疗中的抗肿瘤活性既往已经得到验证。2020年发表于JCO杂志的I期DS8201-A-J101研究，纳入了54例中位经治达7.5线的HER2低表达患者，T-DXd治疗的ORR（研究者评估）可达44.4%，中位PFS和DoR分别为8.0个月和11.1个月，T-DXd在后线治疗中显示了良好的、持久的抗肿瘤活性。此外，另一项III期DESTINY-Breast06研究正在进行中，该研究将入组850例≥2线晚期内分泌治疗失败的HR+/HER2低表达患者，随机接受T-DXd或研究者选择方案（卡培他滨、紫杉醇或白紫）治疗。期待该研究能够为T-DXd治疗HR+/HER2低表达患者提供更多答案。
DESTINY-Breast06研究设计
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《肿瘤瞭望》：T-DXd在晚期HER2低表达乳腺癌中积累了丰富的循证医学证据，您对未来T-DXd的研究探索有何期待和展望？
徐兵河院士：从I期T-DXd-A-J101研究，到III期DESTINY-Breast04研究均证实，T-DXd在晚期HER2低表达乳腺癌的后线治疗中展现了良好的疗效和安全性。因此，我们希望未来T-DXd能够进一步拓展至更前线治疗的应用中，当然，那也将对当前的HR+/HER2-和TNBC治疗格局进一步带来变革。另一方面，T-DXd对“HER2零表达”乳腺癌的疗效也需要进一步探索。2021年SABCS大会报道的II期DAISY研究显示，整体上T-DXd的疗效随着HER2表达水平增加而增加，但是在“HER2零表达”患者中也有一定的疗效，T-DXd≥2线治疗的中位DoR和中位PFS分别为6.8个月和4.2个月，最佳总体缓解率（BOR）为29.7%。
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《肿瘤瞭望》：从DESTINY-Breast03到DESTINY-Breast04研究，T-DXd治疗的获益人群不断扩大。作为这两项研究的中国Leading PI，您如何看待T-DXd在HER2阳性乳腺癌患者中应用？
徐兵河院士：DESTINY-Breast03研究已证实，T-DXd二线治疗相较于T-DM1可以显著改善HER2阳性晚期乳腺癌患者PFS，使之成为NCCN等最新国际指南中的二线优选方案。DESTINY-Breast04研究则进一步将获益人群扩大至HER2低表达患者，作为此类人群的≥2线治疗可显著改善PFS。值得高兴的是，这两项在HER2阳性乳腺癌领域具有里程碑意义的国际III期研究中，都纳入了中国患者。因此，我们希望这一创新药物能够早日在国内上市，惠及更多中国乳腺癌患者。另一方面，我们也期待DESTINY-Breast09、DESTINY-Breast06等研究能够取得积极结果，继续为HER2阳性乳腺癌的治疗格局产生深远影响。与此同时，我们也希望中国研究者能够更快、更好地参与到国际合作研究中来，为全球乳腺癌患者预后改善贡献中国力量。
徐兵河 教授
中国工程院院士
肿瘤内科专家，北京协和医学院长聘教授，博士生导师
曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专业委员会主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
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