前言：阿美替尼是第一款被批准的国产第三代EGFT-TKI类药物，与奥希替尼不同，该药的批准是基于一项单臂临床研究而不是随机对照研究。近期，该研究的随访数据发表于JTO杂志。《肿瘤瞭望》对该文进行编译，并将三代药物目前的研究情况进行总结，与读者分享。

 

 

 

EGFR T790M突变是一代或二代EGFR-TKI类药物最常见的耐药机制。奥希替尼是第一款被批准后线治疗这部分患者的三代TKI类药物。阿美替尼是一款新型不可逆三代同类药物，可抑制EGFR敏感突变及T790M突变，与奥希替尼相比，该药在结构上进行优化，使其对T790M突变的阻断更为彻底，且具有更好的入颅脑的效果。在I期临床研究中，阿美替尼后续推荐给药剂量为110mg，口服，每日一次。APOLLO研究是一项II期队列研究，旨在探索阿美替尼在这部分患者中的疗效及安全性，本研究报道了其长期随访结果。

 

 

这是一项单臂、前瞻性、多中心临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者年龄大于等于18周岁，PS评分0~1分，携带非经典突变如18G719X，21L861Q突变的患者允许入组。患者既往接受一/二代EGFR-TKI耐药，且携带T790M突变。若接受TKI耐药后接受过化疗，允许入组，但在入组前需要接受再活检以确认T790M突变状态。符合入组标准的患者，给予阿美替尼110mg口服，每日一次治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性反应。研究允许疾病进展后患者有获益的前提下，继续进行阿美替尼治疗。本研究主要终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点包括PFS、OS、DCR及安全性。

 

 

从2018年5月至2018年10月，共计244例患者入组，19del和21L858R突变的患者占比分别为63.5%和34.8%。至2021年5月，该队列中位随访时间为19.4个月。

 

ORR：中位至客观缓解出现时间为6.1周，独立评审委员会评估的ORR和DCR分别为68.9%和93.4%，中位缓解深度为-52.0%。19del和21L858R突变的患者，ORR分别为72.2%和63.5%，缓解深度分别为-54.5%和-47.2%。30例患者在入组之前接受过化疗，客观缓解率为76.7%。全组患者中位响应持续时间为15.1个月，19del和21L858R突变的患者，响应持续时间分别为15.1个月和16.5个月，二线或三线及以后接受阿美替尼治疗的患者，中位DOR分别为15.8个月和12.5个月，全组患者6个月、9个月、12个月响应持续率分别为82.5%、69.5%和62.3%。数据分析时，88例患者基线有中枢神经系统转移，其中23例患者转移病灶为可测量病灶，颅内ORR为60.9%，DCR为91.3%，中位缓解深度为-47%，颅内响应持续时间为12.5个月。经过中位17.9个月的随访后，这部分患者的中位PFS为11.8个月，中位OS为16.2个月。

 

 

全组患者的ORR

 

PFS：数据分析时，全组有67.2%的患者出现PFS事件，中位PFS为12.4个月，19del和21L858R突变的患者，PFS分别为12.4个月和12.3个月。局部晚期及转移患者中位PFS分别为17.0个月和12.0个月，6个月、9个月、12个月的PFS率分别为71.8%、60.1%和51.7%。

 

OS：数据分析时，34.8%的患者出现OS事件，中位随访时间为21.0个月，中位OS未达到。19del和21L858R突变的患者，中位OS均未达到。全组患者6个月、9个月、12个月的OS率分别为90.2%、89.2%和84.5%。

 

 

患者的PFS及OS

 

安全性：全组有93.9%的患者出现任何级别全因不良反应，其中，治疗相关不良反应发生率76.6%，最常见的为磷酸肌酸激酶升高20.9%、皮疹13.9%、转氨酶升高12.3%，另有12.3%的患者出现白细胞下降，。其中，3度及以上不良反应发生率为33.6%，其中，16.4%的患者不良反应考虑与治疗相关，最常见的为磷酸基酸激酶升高7%、转氨酶升高1.2%。2.5%的患者因致命性的不良反应导致阿美替尼治疗终止，另有13.1%的患者因不良反应导致治疗中断。

 

 

阿美替尼后线治疗T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者安全有效。基于这项研究，阿美替尼在中国获批相关适应症。

 

 

 

三代EGFR-TKI药物的研发经历两个高峰时期：第一个高峰约在2013年左右，此时临床对于一代EGFR-TKI的耐药机制已经研究的相对较多，T790M突变作为主要耐药机制被重点攻克并出现一系列化合物，包括AZD-9291、CO-1686、WZ -4002，EGF-816等，但在这一周期中，只有AZD-9291，即后来的奥希替尼得到了商业化的研发。随后，在2017年左右迎来了三代药物的第二次研发高峰，并涌现出了包括HS-10296(阿美替尼)、Lazertinib等一系列临床药物。

 

 

三代药物研究经过

 

■  CO-1686(Rociletinib)：在第一次研发高峰中，除了AZD-9291外，另一款药物CO-1686也极具临床前景。在I期剂量爬坡中，ORR达到59%，即使针对T790M突变阴性的患者，ORR也达到29%。但遗憾的是，在III期临床研究中，由于该药可阻断胰岛素样生长因子受体，带来的严重高血糖的不良反应，致使大量患者接受二甲双胍治疗，使得在临床试验中引入额外不确定因素，因此，FDA并未批准这款药物的最终上市。

 

 

CO-1686的ORR

 

■  AZD-9292(奥希替尼)：奥希替尼是第一次研发高峰中的佼佼者，通过AURA-2的II期临床研究确认了其后续的给药剂量80mg，口服，每日一次的治疗剂量，随后开展了III期AURA-3研究。该研究是唯一的随机对照研究，符合入组标准的患者，按照2:1的比例接受奥希替尼或化疗。研究首次数据分析于2016年4月份进行，两组中位PFS分别为10.1个月和4.4个月，HR=0.30，两组中位OS分别为26.8个月和22.5个月，HR=0.87，P=0.277，差异无统计学意义。两组12个月OS率分别为83%和78%，24个月OS率分别为55%和43%，36个月OS率分别为37%和30%。

 

 

AURA-3研究的OS数据

 

■  Nazartinib (EGF816)：Nazartinib (EGF816)是一个新的、突变选择性的TKI类药物，可阻断19del、21L858R及T790M等突变靶点，其临床研究数据已经在《柳叶刀呼吸病学》发表。这项1/2期多中心临床研究包括1期剂量爬坡及2期剂量扩展两个阶段，治疗剂量从75mg(n=17)开始，中间设置100 mg (n=38)，150 mg (n=73)，200 mg (n=8)，225 mg (n=28)，300 mg (n=5)和350 mg (n=11)，3度及以上不良反应发生率为27%，无患者永久性终止治疗。整个研究队列的ORR为51%，反应持续时间为11.0个月，中位PFS为9.1个月，12个月的PFS率为41%，携带19del+T790M及21L858R+20T790M突变患者的中位PFS分别为9.6个月和7.2个月。

 

 

Lazertinib的ORR

 

■  艾氟替尼(AST2818)：研究数据发表于JTO杂志。研究设计同样包括了I期剂量爬坡及II期队列扩展两部分，I期剂量爬坡设定5个剂量组，分别为20mg、40mg、80mg、160mg和240mg，未观察到剂量限制性毒性，79%的患者出现任何级别的治疗相关不良反应，其中8%为3度及以上不良反应，剂量爬坡阶段研究者评估的整体ORR为50.0%，DCR为85.7%。剂量拓展阶段，研究者评估的ORR为76.7%，DCR为82.8%。中位PFS为11.1个月。17例患者存在中枢神经系统转移，独立评审委员会评估的ORR和DCR分别为70.6%和88.6%。

 

 

艾氟替尼的ORR

 

■  Olmutinib：是一项多中心、单臂、开放标签的II期临床研究，162例患者入组。全组患者的ORR为46.3%，DCR为86.4%，中位响应持续时间为12.7个月，全组患者的中位PFS为9.4个月，数据分析时，54例患者出现死亡事件，中位OS为19.7个月。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为49.4%和43%，DCR分别为86.8%和86.1%，中位PFS分别为8.1个月和11.2个月。71.6%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应，其中药物相关的3度及以上不良反应发生率为48.2%，17.3%的患者因不良反应导致治疗中止。

 

 

Olmutinib的ORR

 

■  伏美替尼：2021年3月，该药注册性IIb期临床研究在《柳叶刀呼吸病学》杂志发表。该研究入组220例患者，经过中位9.6个月的随访后，患者的ORR为74%，中位响应持续时间达到8.3个月。3度及以上不良反应发生率26%，11%考虑与治疗有关。严重不良反应发生率为24%，5%的严重不良反应可能和治疗药物有关，中位PFS为9.6个月。在这项研究中，105例患者基线有中枢神经系统转移，其中87例患者转移病灶可测量，这部分患者颅内ORR为66%，疾病控制率为100%。中位PFS为11.6个月。在伴随研究中，分别有132例和35例患者外周血T790M突变检测呈现阳性和阴性。两组中位PFS分别为6.9个月和6.8个月， 经过6周治疗后，T790M突变在85%的患者中被清除，继续携带该突变和未检测到该突变的患者，中位PFS分别为6.9个月和8.2个月，但差异无统计学意义。在耐药机制中，最常见的为C797S/G突变9%，L792P/T/H突变6%，L718G突变2%，G796S突变2%。基于这项研究，伏美替尼被批准后线用于T790M突变阳性的患者。

 

 

伏美替尼的ORR及PFS