第一届辉瑞肺癌精准诊疗高峰论坛（又称：肺长峰会）近日以线上会议的形式召开，会议重点讨论了肺癌靶向及免疫治疗最新进展、中国肺癌基因检测现状、医联体建设等广受关注的议题。在靶向治疗部分，深圳市人民医院吴迪教授分析了“ALK阳性非小细胞肺癌慢病化管理策略”。在媒体访谈中，吴迪教授进一步分析了不同ALK TKI的耐药机制差异，以及如何根据耐药机制优化ALK TKI的 “排兵布阵”，使ALK阳性非小细胞肺癌患者获得最大限度的生存。
《肿瘤瞭望》：ALK TKIs在ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗中获得很好的疗效，然而耐药性始终是限制靶向治疗生存获益长期化的关键难题。目前临床可用的ALK TKIs有多种选择，一代和二代ALK TKIs的耐药机制有哪些差异？
吴迪教授：ALK TKI的获得性耐药机制可分为药理学耐药和生物学耐药。药理学耐药是指各种原因导致的药物暴露剂量不足，进而产生获得性耐药；生物学耐药主要包括两大类，一类是ALK靶点继发突变（ALK基因突变和ALK基因扩增），另一类是非ALK通路的脱靶耐药（旁路激活和组织类型转换）。一代ALK TKI克唑替尼和二代ALK-TKIs的耐药机制差异主要表现在以下几个方面。
⑴多年的研究和临床应用发现，克唑替尼最常见的继发性耐药机制是药理学耐药，主要原因是P糖蛋白（ABCB1/ABCG2）阻止克唑替尼在颅内蓄积，导致药物通过血脑屏障的能力较差，所以克唑替尼耐药后患者易发生脑转移；而二代ALK TKIs的耐药机制主要是生物学耐药。
⑵克唑替尼治疗耐药后，超过70%的耐药是野生型，这些患者大部分对二代、三代ALK TKIs治疗保持敏感；对二代ALK TKIs出现耐药后，野生型耐药患者对三代TKI治疗不敏感。
⑶克唑替尼约19%的耐药机制是二次突变，常见的耐药突变位点包括G1269A、F1174X、L1196M等，此外还包括C1156Y、L1122V、D1160H等，这些耐药突变基本上都可以被二代ALK TKIs所克服，而需要三代药物克服的G1202R突变在克唑替尼的耐药机制中占比非常小。与一代ALK TKI相比，二代ALK TKIs治疗更易出现ALK耐药性突变，其中G1202R突变的发生率很高。
⑷二代ALK TKIs的耐药谱比较复杂。相比一代药物，二代ALK TKIs治疗耐药后，脱靶耐药的发生率更高，发生MET扩增的比例显著增加，有研究显示MET扩增的比例可达40%左右。
一代、二代ALK TKI常见耐药突变
总之，一代ALK TKI克唑替尼和二代ALK TKIs的耐药机制确实存在一定的差异，而这种差异也会影响患者的临床管理策略。
《肿瘤瞭望》：对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌，如何选择起始方案和序贯方案，做好患者的全程管理，使靶向药物的应用价值最大化，患者获得最大限度的长期生存？
吴迪教授：为了实现肺癌慢病化和患者长期生存，疾病全程管理非常重要。ALK突变通常被称为“钻石突变”，因为ALK TKIs治疗可使这类患者实现长期生存。然而，让患者获得“钻石突变”的理想生存，针对ALK TKIs进行合理的排兵布阵是关键。我们应依据ALK TKIs的疗效、安全性和可及性选择一线起始用药，并且根据ALK TKIs耐药机制评估最优化的序贯治疗方案，让患者最大获益，长久生存。
从耐药机制角度来看，以克唑替尼作为起始治疗的“1+2”序贯用药策略可以对ALK TKI物尽其用，为患者带来最大幅度的生存获益，因为一代ALK TKI耐药之后，绝大部分耐药位点可被二代药物克服，患者依然对二代ALK TKIs的治疗敏感；三代药物Lorlatinib几乎对所有ALK TKIs的耐药位点敏感，尤其是对二代ALK TKIs中常见的G1202R等耐药突变。多项大样本真实世界的研究证实，克唑替尼序贯后代ALK TKIs的治疗模式可使转移性非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）达7年以上。
多项真实世界研究证实克唑替尼序贯二、三代药物可实现7年OS
如果将二代ALK TKIs用于一线治疗，患者能获得显著的无进展生存（PFS）获益，但这种治疗模式能否带来长期OS获益还有待时间验证。此外，二代ALK TKIs的部分耐药机制对三代ALK TKI不敏感，存在这类耐药机制的患者需要在后线接受含铂双药化疗，而含铂化疗的疗效十分有限。三代ALK TKI是否适合应用于一线治疗也存在一定争议。
《肿瘤瞭望》：ALK TKIs治疗进展后，制定下一步治疗决策需要综合考虑哪些因素？
吴迪教授：在肿瘤个体化治疗的时代，患者出现疾病进展之后，临床医生应依据患者的PS评分、肿瘤负荷、疾病进展模式和耐药机制等因素，综合评估下一步的治疗决策。对于缓慢进展或局部进展（尤其是中枢神经系统进展）的患者，指南推荐联合局部治疗，同时继续使用原有的ALK TKI治疗，以充分发挥ALK TKI的价值。这两类患者可能最终发展为广泛进展，所以在疾病缓慢进展阶段，临床医生应建议患者接受分子耐药机制检测，提前了解耐药信息。每一种ALK TKIs覆盖的靶点不尽相同，了解患者的耐药机制之后，才能更好地指导下一步的TKI用药，依据耐药机制、药物可及性等因素制定后续的治疗策略。
《肿瘤瞭望》：ALK通路的后线耐药机制更加复杂，不像EGFR通路那样存在优势突变。请您谈一谈NGS对于ALK精准诊断和指导用药的价值，以及NGS的临床应用面临的问题和挑战。
吴迪教授：精准治疗的前提是精准检测，每一种ALK TKIs所覆盖的靶点不相同，不同药物的耐药机制也有一些差异，因此后线治疗也需要进行检测，依据具体的耐药机制选择用药才能更精确。检测基因融合的方法有很多，比如IHC、FISH和NGS（包括DNA NGS和RNA NGS），FISH和IHC只能进行单项检测，NGS检测可全面了解患者的基因信息。
然而，有些专家主张ALK耐药后可以不再进行检测，因为一代ALK TKI耐药后直接序贯二代ALK TKIs，约70%~80%的患者治疗有效，显然这种理念与精准治疗的理念背道而驰。此外，NGS用于ALK耐药后检测依然存在一定挑战，比如NGS检测的质量管理还存在不足，检测费用也比较高。目前临床上ALK耐药后很少再次检测的现状是对现实进行了妥协。
为了提高肺癌精准治疗水平，在患者的经济情况允许和标本可及的情况下，我们推荐ALK TKI耐药后积极进行NGS检测，最好是DNA+RNA的NGS检测。DNA NGS检测可在不考虑伴侣基因的情况下识别新的基因融合，有助于一次发现更多的融合突变，提高融合突变的检出率。NCCN指南等权威指南已将RNA NGS检测融合写入其中，很多基因检测公司也推出了RNA检测的套餐。DNA NGS和RNA NGS二者优势互补，有助于全面地发现融合靶点，指导临床精准用药。
专家简介
吴迪 教授
深圳市人民医院
医学博士、硕士研究生导师
深圳市呼吸疾病研究所、深圳市人民医院呼吸与危重症医学科副主任
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国医师协会呼吸医师分会呼吸相关职业发展工作委员会委员
中国控制吸烟协会吸烟与疾病控制专业委员会委员
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会委员
国家临床研究中心-中国呼吸肿瘤协作组南区常委
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会常委
广东省胸部疾病学会肺癌多学科治疗专业委员会常委
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
深圳市抗癌学会肺癌专业委员会常委
京公网安备 11010502033352号