编者按：慢性淋巴细胞白血病已经从留可然治疗、免疫化学治疗时代走向了靶向治疗时代，患者的生存和生活质量得到较大改善。然而新药时代下的慢性淋巴细胞白血病的治疗面临着新的困难与挑战。【肿瘤瞭望】特别采访了江苏省人民医院的徐卫教授，徐教授详细介绍了中国慢性淋巴细胞白血病的治疗现状、国内现有BTK抑制剂的疗效和毒副作用的分析比较、复发/难治慢性淋巴细胞白血病的治疗以及Richter’s综合征的诊疗。

 

中国慢性淋巴细胞白血病的治疗现状面

 

徐卫教授：BTK抑制剂的上市大大改变了全球慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗模式，源于很多头对头随机对照研究比较了BTK抑制剂与传统免疫化疗的疗效，如老年体能状态不好的CLL患者接受BTK抑制剂对比留可然联合CD20单抗治疗，老年体能状态好的CLL患者接受BTK抑制剂对比BR方案治疗，年轻体能状态好的CLL患者接受BTK抑制剂对比FCR方案治疗，这些研究结果都提示BTK抑制剂疗效更好，患者有更长的无进展生存和总生存。另外BTK抑制剂治疗有更低的不良事件发生率。根据上述研究，国内外指南如美国NCCN指南和中国CSCO指南，都将BTK抑制剂作为CLL的优先推荐治疗方案之一，无论是老年体能状态不佳患者，还是老年体能状态较好患者，亦或是年轻体能状态好患者，无论是否存在诸如17p-、TP53基因突变、IGHV无突变等高危因素，均优先推荐BTK抑制剂作为一线治疗方案。

 

尽管指南推荐BTK抑制剂作为CLL患者的一线治疗方案，但在中国部分患者因为经济原因不能使用BTK抑制剂治疗，因为BTK抑制剂单药治疗是终身给药模式，没有医保覆盖时每月需要支付1万余元，即便有医保覆盖患者也要每月支付几千元钱，这个价格给患者及家庭带来很大经济压力，此外在中国还有一些患者甚至没有经济收入，使用BTK抑制剂治疗的阻力更是巨大。因此在真正临床实践过程中，没有能力持续支付BTK抑制剂药物费用的患者，仍会选择传统的免疫化疗方案治疗，这就是目前国内CLL的治疗现状。

 

可及BTK抑制剂的疗效和毒副作用的分析比较

 

徐卫教授：BTK抑制剂在CLL治疗中的地位非常突出，BTK抑制剂的种类也越来越多，目前国内可及的BTK抑制剂主要有伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼，其中伊布替尼是第一个BTK抑制剂，也被公认为是第一代BTK抑制剂。正如上面所言，虽然伊布替尼改变了CLL的治疗模式，使得CLL患者有了疗效更好毒性更低的治疗方式，但第一代BTK抑制依然不能完全满足临床实践需求，也就是说BTK抑制剂的疗效仍有进一步提升的空间，副反应也有进一步下降的空。另外伊布替尼还存在脱靶效应，源于其选择性较差，除了抑制BTK以外，还对其他激酶如ITK、TEC、EGFR等有抑制作用，因此在毒副反应方面BTK抑制剂还有进一步下降的空间。

 

泽布替尼和奥布替尼在第一代BTK抑制剂基础上进行了结构优化，使得其对激酶的选择性更高，脱靶效应更低，毒副作用更小。另外这种结构优化也使得BTK抑制剂的结合更加完全和更加持久，从而进一步提高疗效。这种结构优化带来的治疗获益在临床实践中也得到体现，如2021年EHA会议上报道了泽布替尼治疗复发/难治CLL长达34个月随访数据更新，有效率88%，而且17p-、IGHV无突变和11q-等高危因素并不影响疗效。2021年EHA会议上还公布了泽布替尼头对头对比伊布替尼研究的中期分析结果，由研究者评估的总有效率、毒副反应、12个月无进展生存都是泽布替尼明显优于伊布替尼，对17p-患者的有效率优势更加突出，毒副反应主要是房颤的发生率明显下降。奥布替尼的研发晚于泽布替尼，目前仅在中国做了注册研究，结果显示奥布替尼治疗患者的完全缓解率是在国内进行注册研究的BTK抑制剂中最高的，超过20%，显示了其可能更好的治疗潜力，但随访时间较短，仍需进一步观察。在安全性方面，奥布替尼优于伊布替尼，如高血压和房颤的发生率明显低于伊布替尼在中国注册研究的结果。

 

复发/难治慢性淋巴细胞白血病的治疗

 

徐卫教授：复发/难治CLL是治疗的难点，既往复发/难治CLL都是免疫化疗后的复发/难治CLL，但从2017年第一代BTK抑制剂上市后，还要面对BTK抑制剂治疗后的复发/难治CLL，它与传统免疫化疗后的复发/难治CLL有很大不同。BTK抑制剂治疗后的复发/难治CLL中，超过60%患者耐药的原因是BTK突变，也就是说BTK抑制剂的结合位点发生突变，主要是C481S，该突变导致BTK抑制剂与BTK的结合由原先不可逆结合变成可逆结合，这种可逆结合明显降低BTK抑制剂的疗效，导致耐药。此外BTK的下游PLCγ2突变也是BTK抑制剂耐药的主要原因。

 

BTK抑制剂治疗耐药后的下一步治疗选择，目前循证医学证据最充分的是BCL-2抑制剂维奈克拉，尽管维奈克拉治疗复发/难治CLL的适应症在中国还未获批，但是现有研究结果显示，维奈克拉治疗BTK抑制剂耐药CLL患者，相较于PI3K抑制剂或其他一些新药，疗效更好，生存更长。目前PI3K抑制剂治疗复发/难治CLL患者的循证医学证据仍不充足，但可以在BCL-2抑制剂耐药后使用。如果患者是免疫化疗后的复发/难治CLL，可以先使用BTK抑制剂进行治疗，BTK抑制剂再次耐药后使用BCL-2抑制剂治疗，当BCL-2抑制剂耐药后可选择PI3K抑制剂或是CAR-T细胞治疗。

 

Richter’s综合征的诊疗

 

徐卫教授：Richter’s综合征是CLL疾病的终末阶段，非常难治。从狭义定义来看，指的是CLL向侵袭性淋巴瘤的转换，主要是弥漫大B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的转换，前者占90%，后者占10%，发生转换的患者比例不足10%。新药的出现使我们寄希望于如BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等能够明显降低Richter’s综合征的风险，但从目前数据来看，BTK抑制剂和BCL-2抑制剂并没有明显降低Richter’s综合征的发生率。

 

在CLL疾病过程中，患者出现非对称性进行性淋巴结肿大、LDH明显增高、高钙血症和很多结外病变等表现时，要高度怀疑发生了Richter’s综合征，此时推荐患者行PET-CT检查，如果SUVmax超过10，Richter’s综合征转换的可能性较大，此时应有针对性的选择SUVmax超过10的部位进行活检，如果SUVmax低于5，几乎不考虑Richter’s综合征转换，即使是淋巴结快速增长，Richter’s综合征转换的风险仍比较低，此时多不进行活检确认。对于发生Richter’s综合征转换的部位行活检的方式应是切除活检，而不应是穿刺活检，切除活检可提高Richter’s综合征转换的检出率，降低假阴性率或假阳性率。

 

如果患者确诊Richter’s综合征转换，接下来最重要的事就是判断其克隆相关性。如果Richter’s综合征转换为弥漫大B细胞淋巴瘤，其克隆与之前CLL的克隆明显相关，这部分患者的预后较差，中位生存不足1年；但如果其克隆和之前CLL的克隆并无相关性，此时就可以将弥漫大B细胞淋巴瘤称为第二原发肿瘤，与之前的CLL没有任何关系，患者预后较好，预后可按照原发弥漫大B细胞淋巴瘤进行判断。所以克隆相关性的判断非常重要，直接关系到患者预后。

 

对于克隆相关的弥漫大B细胞淋巴瘤转换，患者的中位生存并不理想，无论BTK抑制剂、BCL-2抑制剂还是PI3K抑制剂单药治疗，疗效都不理想，因此这类患者可能更需要联合治疗。梅奥诊所的研究发现，PD1单抗单药治疗Richter’s综合征的有效率44%，如果联合BTK抑制剂治疗则有效率提高到60%以上，提示抗PD-1联合治疗具有很大潜力。另外ASCO会议上报道了维奈克拉联合R-EPOCH方案治疗Richter’s综合征的结果，目前为止该研究的无进展生存和总生存在所有Richter’s综合征治疗研究中最长，1年无进展生存和总生存都是66%，所以通过新药联合或是新药与传统免疫化疗联合来提高疗效值得进一步探索。在现有药物治疗均无效情况下，CAR-T细胞治疗可能也是一个很好的选择，现有研究显示其对部分Richter’s综合征患者有较好的治疗作用，但由于例数有限，目前最大样本量只有9例，因此需要长期随访和扩大样本量来进一步判断CAR-T细胞治疗Richter’s综合征的真正价值。