而此次大会上，在中国进行的三项Ⅲ期研究中，PD-1抑制剂+化疗也显示出了显著的疗效。

 

 

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队王峰教授口头报告了晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的随机、双盲、Ⅲ期JUPITER-06试验结果[2]。

 

研究中，特瑞普利单抗联合TP方案（紫杉醇+顺铂）与单纯TP方案相比，显著降低患者的死亡风险（中期OS分析：HR 0.58；95%CI：0.43~0.78；P=0.00036），改善无进展生存（PFS）（最终PFS分析：HR 0.58；95%CI：0.46~0.74；P<0.00001），所有PD-L1表达阳性组均观察到获益。

 

 

北京大学肿瘤医院沈琳教授报告了ORIENT-15研究首次结果[3]。

 

 

背景：ORIENT-15研究是一项全球、随机、双盲研究，旨在评估信迪利单抗+化疗对比化疗作为一线治疗不可切除局部进展的复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。

 

方法：符合条件的患者以1:1的比例分配接受信迪利单抗或安慰剂（200 mg Q3W，治疗24个月）联合化疗（TP：紫杉醇175 mg/m2 Q3W + 顺铂75 mg/m2 Q3W，或者CF：顺铂75 mg/m2 Q3W + 5-FU  mg/m2，第1~5天，Q3W）。根据ECOG PS （0 vs. 1）、肝转移（有 vs. 无）、化疗方案（TP vs. CF）随机分层。治疗直至出现进展、不可接受的毒性或退出试验。不进行交叉治疗。主要终点为PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10患者或所有患者的OS，次要终点为 PD-L1 CPS ≥10患者或所有患者的PFS和ORR（由研究者根据RECIST v1.1评估）。中期分析的数据截止日期为2021年4月9日（图1）。

 

图1. ORIENT-15研究设计

（图片引自大会报告）

 

结果：至数据截止日期，共659例患者随机分组，其中男性占86%，97%为中国患者，87%为转移性ESCC。

 

在所有患者（16.7个月 vs. 12.5个月，HR 0.628；95%CI：0.508~0.777；P<0.0001）及CPS≥10的患者17.2个月 vs. 13.6个月，HR 0.638；95%CI：0.480~0.848；P<0.0018）中，信迪利单抗+化疗对比化疗显示出OS优势（图2）；

 

在所有患者（7.2个月 vs. 5.7个月，HR 0.558；95%CI：0.461~0.676，P<0.0001)）及CPS≥10的患者8.3个月 vs. 6.4个月，HR 0.580；95%CI：0.449~0.749， P<0.0001）中，信迪利单抗+化疗对比化疗也显示出PFS优势（图3）；

 

所有患者中，ORR分别为75.5% vs. 56.9%。

 

因TRAEs中止治疗率分别为20.8% vs. 12.3%。因TRAEs死亡率为2.8% vs. 1.8%。

 

图2. ORIENT-15研究OS数据

（图片引自大会报告）

 

图3. ORIENT-15研究PFS数据

（图片引自大会报告）

 

结论：与化疗相比，信迪利单抗+化疗使OS、PFS和ORR显著改善，在PD-L1 CPS≥10的患者以及所有患者中，安全性可管理。特别是在所有患者中，OS的HR都小于0.7。该研究结果证明，信迪利单抗联合化疗可以被认为是晚期或转移性ESCC患者的新的一线治疗方案。（临床试验登记号：NCT03748134）

 

解放军总医院第五医学中心徐建明教授报告了ORIENT-16试验首次结果[4]。

 

 

背景：ORIENT-16是一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估信迪利单抗联合化疗（S+C）与化疗（C）作为一线治疗晚期G/GEJ腺癌患者的疗效和安全性。我们报告了来自预先指定的中期分析的首次结果。

 

方法：符合条件的患者是未治疗、不能切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌的成人（18岁）患者，无论PD-L1表达如何。患者随机1:1接受信迪利单抗（体重<60 kg和60 kg，分别为3 mg/kg和200 mg，静注，每3周一次）或者化疗，分别联合化疗（CapeOX：奥沙利铂130 mg/m2，静注，每3周一次，最多6个周期；卡培他滨1000 mg/m2口服，一日两次，3周为一周期，每周期的第1~4天），持续24个月。主要终点为CPS≥5的患者和所有随机分组患者的OS。中期分析的数据截止日期为2021年6月20日（图4）。

 

图4. ORIENT-16研究设计

（图片引自大会报告）

 

结果：至数据截止日期，650例患者被随机分组（信迪利单抗+化疗组327例，化疗组323例），其中CPS≥5的患者为397例（61.1%）。中位随访时间为18.8个月（范围：0.0~29.1）。

 

OS方面，在CPS≥5的患者和所有患者中，与化疗相比，信迪利单抗+化疗显著改善OS（CPS≥5患者中，中位OS：18.4 vs. 12.9个月，HR 0.660；95%CI：0.505~0.864；P<0.0023；在所有患者中，中位OS：15.2个月 vs. 12.3个月；HR 0.766；95%CI：0.626~0.936；P<0.0090），在所有预先设定的CPS界值（CPS≥1、5和10）的患者中，观察到了一致的OS获益（图5）。

 

PFS方面，在CPS≥5患者（HR 0.628；95%CI：0.489~0.805；P=0.0002）和所有患者（HR 0.636；95%CI：0.525~0.771；P<0.0001）中，信迪利单抗+化疗也优于化疗（图6）。

 

未证实的ORR在CPS≥5的患者中为72.8% vs. 59.6%；在有可测量疾病的所有患者中，为65.1% vs. 58.7%，中位DOR则分别为 8.4个月 vs. 5.5个月和8.6个月 vs. 5.5个月。

 

在所有治疗的患者中，3级治疗相关不良事件（TRAEs发生率在信迪利单抗+化疗组为59.8%（196例/328例），化疗组为52.5%（168例/320例），TRAE导致的死亡在信迪利单抗+化疗组有6例（1.8%），在化疗组为2例（0.6%）。

 

图5. ORIENT-16研究OS数据

（图片引自大会报告）

 

图6. ORIENT-16研究PFS数据

（图片引自大会报告）

 

结论：信迪利单抗是首个在中国G/GEJ癌患者（无论PD-L1表达如何）中被证实联合化疗可表现出优越的OS和PFS的PD-1抑制剂，且安全性可接受。信迪利单抗联合化疗为这些患者提供了新的标准一线治疗方案。（临床试验登记号：NCT03745170）

 

 

Elizabeth Smyth教授

英国剑桥阿登布鲁克医院

 

英国剑桥阿登布鲁克医院（Addenbrooke’s Hospital）的Elizabeth Smyth教授将这些研究结果与实际情况进行了对比。她指出，这些研究为“PD-1抑制剂+化疗可改善食管癌和胃癌患者的结局”增加了证据，积累了数据。令人欣慰的是，在欧洲和亚洲，这些有益的数据集是一致的，而且似乎与所使用的化疗方案无关。在CheckMate-649研究中所报告的PD-L1阳性肿瘤患者的高肿瘤缓解率（PD-1抑制剂+化疗组为60%）和普遍耐受，这两点保证了良好的症状控制和患者的生活质量。

 

然而，Smyth强调，我们还需要做更多的工作来确定将从抗PD-1治疗中获得最大益处的患者群体。我们看到，在此所报道的CheckMate-649研究结果以及最近已经发表的KEYNOTE 590试验（Lancet 2021;398:759-771）为我们提供了肿瘤表达PD-L1高水平（CPS ≥5或≥10）的患者的治疗方案，但我们对于免疫活性较低的患者的治疗，仍无答案可循。我们确实需要更多关于PD-L1阴性肿瘤亚组患者的信息。

 

Smyth教授还强调，由于食管胃腺癌和鳞状细胞癌对免疫治疗的敏感性不同，因此，针对该人群，我们还需要进行单独的临床试验。在CheckMate-649中，与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗并没有提高腺癌患者的生存。这与CheckMate-648研究中发现的ESCC患者的OS获益形成对比(J clinin Oncol 2021;39(supp15);abstr LBA4001)。临床中出现更多PD-1抑制剂意味着临床医生有更多的选择。“如果有不止一种药物可用，肿瘤学家的选择很可能取决于患者的资料与入选临床试验的患者的资料有多接近，以及当地监管机构的批准和资助决定。Smyth建议，ESMO临床效益量表有助于让肿瘤学家和资助者了解任何拟议的新疗法的价值效益。

 

展望未来，真正有趣的是将这些试验推进到疾病的早期阶段——可切除的癌症，这样我们就能治愈更多的患者。探索阿替利珠单抗+FLOT方案（氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂/紫杉醇）治疗可切除食管胃交界处腺癌的DANTE研究[J Clin Oncol 2020; 38(15_Suppl):4549; ESMO Congress 2021， abstract 1429P]，正在探索使用或不使用帕博利珠单抗围手术期治疗胃癌的KEYNOTE 585研究（Future Oncol 2019;15:943-952），将提供关于免疫治疗的有用信息。结合不同靶点的免疫治疗，如HER2 (ESMO Congress 2021， abstract 1379P; J Clin Oncol 2021;39(15_supl):4013)，也很有前景，未来的无化疗组合将有助于减少毒性和改善生活质量。