2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）已拉开帷幕。在前列腺癌领域有多项研究以LBA形式公布，复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授与大家分享了新型内分泌治疗用于高危M0前列腺癌的STAMPEDE研究、卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗mCRPC的COSMIC-021研究、恩扎卢胺+ADT治疗mHSPC的ARCHES研究OS结果、达洛鲁胺维持治疗mCRPC的SAKK 08/16研究。这四项研究体现了当今前列腺癌治疗领域的几种不同“加法”模式——NHT向前移、靶向联合免疫、NHT维持治疗。
卡博替尼（C）联合阿替利珠单抗（A）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者（pts）：COSMIC-021研究扩展队列6的结果
LBA24 - Cabozantinib (C) in combination with atezolizumab (A) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): results of expanded cohort 6 of the COSMIC-021 Study
背景：卡博替尼可能通过促进免疫许可性（immune-permissive）微环境来增强对免疫检查点抑制剂的反应。COSMIC-021（NCT03170960）是一项多国1b期研究，旨在评估卡博替尼联合阿替利珠单抗用于治疗实体瘤，包括新型内分泌治疗（NHT）失败后治疗选择十分有限的mCRPC。我们报告了mCRPC扩展队列6的疗效和安全性结果。
方法：纳入患者为有可测量的疾病，在恩扎鲁胺和/或阿比特龙治疗后发生软组织的影像学进展，ECOG PS为0或1。允许对转移性去势敏感前列腺癌（mCSPC）进行事先化疗。入组患者接受卡博替尼40mg PO QD和阿替利珠单抗1200mg IV Q3W。此后，分别在Q6W和Q12W进行CT/MRI扫描。主要终点为研究者（INV）根据RECIST 1.1评估的ORR。其他终点包括安全性、PFS和OS。
结果：截至2021年2月19日的数据截止日期，共入组了132名mCRPC患者，平均随访时间（范围）为15.2个月（5.7-33.9）。中位年龄为70岁，68例（52%）为ECOG PS 0，101例（77%）有可测量的内脏转移（MET）和/或盆腔外淋巴结疾病（EPLN）；42例（32%）有内脏转移，79例（60%）有EPLN；33例（25%）曾接受过多西他赛治疗mCSPC，59例（45%）在NHT之前曾接受过≥2线的多西他赛治疗。
常见的治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻（55%）、恶心（42%）、疲劳（43%）和食欲下降（34%）。3/4级TRAEs发生率为55%；1例90岁患者报告了5级TRAE（脱水）。
研究者（INV）根据RECIST 1.1评估的ORR为23%（其中有3例达到CR）；独立审查中心（BIRC）评估的ORR为15%（均为PR），INV和BIRC评估的DCR（CR+PR+SD）分别为84%和81%。在有内脏转移和/或EPLN的患者中，INV评估的ORR为27%（2例CR），BIRC评估的ORR为18%（均为PR）；INV和BIRC评估的DCR分别为88%和84%。
所有患者中，BIRC评估的中位PFS为5.7个月，在有内脏转移和/或EPLN的患者中为6.8个月；中位OS均为18.4个月。初步数据并未表明肿瘤PD-L1状态（已知75例患者）与抗肿瘤活性之间存在关联。
结论：卡博替尼+阿替利珠单抗在mCRPC中表现出具有临床意义的抗肿瘤活性和可管理的安全性，支持进一步进行卡博替尼+阿替利珠单抗对比二线NHT的3期研究（CONTACT-02; NCT04446117）。
专家点评
COSMIC-021研究探讨了多靶点TKI联合抗PD-L1用于治疗mCRPC。这两个单药的疗效不算太出彩，卡博替尼可获得较高ORR但未能改善OS；而免疫疗法的ORR仅为10%左右。在COSMIC-021研究中，我们看到二者联合可以获得15%的ORR和81%的DCR（BIRC），mPFS也达到了5.7个月，总体上表现出了积极的抗肿瘤活性。
这项研究也带来了2个问题的思考：一是有别于前列腺癌常见的骨转移，该研究中有77%的患者存在内脏转移和/或盆腔外淋巴结转移，有可能此类特殊环境下的前列腺肿瘤更易发生诸如DDR等变异，所以多靶点TKI治疗有效；二是除了卡博替尼等靶向治疗有免疫协同作用以外，像177Lu-PSMA-617、双极睾酮疗法（BAT）也证实有免疫增敏作用，究竟哪种免疫联合策略最佳，仍需进一步探讨。
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