编者按：第十六届CSCO长白肿瘤高峰论坛于7月16-18日在吉林省长春市隆重召开。中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室张力教授在大会上作报告《免疫治疗不良反应的处理》，以下介绍报告的主要内容。
一、免疫相关不良反应(irAE) 的发生机制
正确地认识和处理免疫检查点抑制剂（ICI）所致irAEs是临床非常关注的问题。目前irAE具体病理生理机制正逐渐清晰，irAE的发生与免疫平衡机制的失衡、交叉抗体的产生、细胞因子/化学因子、ICI的脱靶效应相关，肠道菌群可能会影响irAE的一些表现和程度。
irAE的发生机制
二、免疫相关不良反应的特点
ICI导致的irAE具有以下特点：
1、总体发生率低且多数较轻
根据现有的研究证据，irAE多为1/2级，3/4级irAE发生率低。在irAE发生率方面，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂＞CTLA-4抑制剂＞PD-1抑制剂。
2、irAE可累及多种器官系统（多数irAE具有器官特异性，少数irAE可同时累及）
ICI的常见irAE毒性可累积皮肤、结直肠、甲状腺、肺、肌肉骨骼等器官以及肝脏。罕见毒性包括心血管、血液、肾脏、神经系统、眼、胰腺毒性。
3、irAE发作时间和持续时间：与累及器官有关，不可预测
irAE一般在ICI治疗1-6个月内发生，可发生在用药期间和用药后的任何时间。肠胃毒性、皮肤毒性、肺毒性、内分泌毒性、肾脏毒性和肝脏毒性的时间跨度不同，其中内分泌毒性恢复时间最长。不同免疫检查点抑制剂irAE的发作时间和持续时间有所不同。
不同免疫检查点抑制剂irAE的发作时间和持续时间有所不同
4、CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂的irAE谱、发生风险不同
PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂毒性谱有所不同。CTLA-4抑制剂导致的毒性中，肠炎、垂体炎、皮疹和皮肤瘙痒更常见。PD-1/PD-L1抑制剂导致的毒性中，肺炎、肌肉关节痛、甲减和白癜风更常见。
5、联合治疗的毒性
CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂联合，irAEs发生率和严重程度升高：免疫联合治疗的不良反应发生率高于单药治疗，临床试验中已获得相关证据，特别是双免疫联合治疗的irAE比免疫单药更严重，irAE发生率更高，irAE种类更多，程度更严重，涉及的免疫毒性谱更广泛。
2015年7月NEJM发布的一项研究显示，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的治疗相关AE发生率为95.5%，G3/4 AE发生率为55.0%，36.4%的患者因AE停药。
PD-1/PD-L1抑制剂联合TKI，应注意严重AE：CheckMate 370研究中，PD-1单抗联合第一代ALK抑制剂的方案高毒低效，造成严重肝毒性（38%停药，15%死亡），有效率为38%。PD-1/PD-L1抑制剂联合EGFR-TKI治疗，两类药物的毒性谱可能重叠，尤其影响肝功能，间质性肺炎的发生率大幅提高。2020《肿瘤学年鉴》上的一项研究显示，EGFR-TKI奥希替尼和PD-1抑制剂同步使用引发严重不良反应。
PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗似乎降低irAEs发生率和严重程度：对比PD-1单抗帕博利珠单抗单药用于一线治疗的KEYNOTE-024和帕博利珠单抗联合化疗用于一线的KEYNOTE-189的数据，似乎可以看到这种趋势。
KEYNOTE-024和KEYNOTE-189研究中的不良反应
三、免疫相关不良反应的处理
为了指导irAE的临床处理，NCCN、ESMO、SITC、ASCO、CSCO等学术组织等都发布了irAE管理共识和指南。然而，这些共识和指南大多是基于专家共识，缺乏高级别循证学证据；内容大同小异；缺乏中国人群irAE数据；罕见irAE缺乏大样本临床数据。
irAEs的处理原则，核心是糖皮质激素。大多数irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制和逆转，少数需加用免疫抑制剂和终生停药。
irAEs的糖皮质激素治疗推荐
皮质醇使用原则是早期足量，缓慢减量。早期足量就是要给够量，当病人的irAE症状缓解以后，不要太急着去减量，通常情况下以“周”为减量单位。但长期使用皮质醇应注意副作用！
NCCN 2019关于长期使用激素干预irAEs的建议
对于接受“泼尼松 20 mg或以上qd”等效剂量的类固醇，持续治疗4周或以上的患者，可考虑采取预防卡氏肺囊虫肺炎的措施；
对于接受“泼尼松20 mg或以上qd”等效剂量的类固醇，持续治疗6-8周或以上的患者，可考虑采取预防真菌感染的措施；
可考虑采取预防带状疱疹、肝炎病毒再激活的措施；
在持续糖皮质激素治疗期间，对于存在较高胃炎风险（如使用非甾体类抗炎药、抗凝药）的患者，可考虑使用质子泵抑制剂或H2阻滞剂；
如患者需要长期使用类固醇，存在发生骨质疏松症的风险;应提供维生素D和钙补充剂以预防发生骨质疏松症。
关于皮质醇的使用，一个备受关注的问题是皮质醇干预是否影响免疫治疗疗效，不同研究的结论有一些差异：JCO期刊2018的一项研究显示，在肺癌患者中，基线使用皮质醇≥10 mg接受ICIs的疗效劣于使用类固醇<10 mg的患者；JCO 2019年发表的1篇研究显示，皮质醇用于治疗非肿瘤相关症状，不影响ICI有效率和OS。
了解irAE的免疫病理学，对诊断和个体化治疗难治性irAE起了重要的作用。每一种irAE都有相应的病理生理机制，尽可能的取得活检或血检，抽取细胞因子，找出irAE的相关机制，用来选择相应的个体化治疗措施，可取得更好的疗效。
irAEs的处理：个体化诊疗策略
总结
免疫相关不良反应的机制
具体病理生理机制正逐渐清晰
免疫相关不良反应的特点
总体发病率较化疗低、累计器官广泛、发生时间各不相同；
PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂毒性谱不同、单药vs联合毒性谱不同。
治疗
irAE早期教育、早期识别、早期治疗至关重要；
糖皮质激素是处理irAE的核心药物，早期足量、缓慢减量、预防不良反应；
了解irAE的免疫病理学，对诊断和个体化治疗难治性irAE起了重要的作用。
专家简介
张力教授
中山大学附属肿瘤医院内科主任，博导，肺癌首席专家
中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）
国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人
京公网安备 11010502033352号