KEYNOTE-177是一项随机、开放标签Ⅲ期临床研究，评估了帕博利珠单抗单药 vs. 标准疗法（化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗高水平微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）的疗效和安全性。该研究在23个国家/地区的192个中心进行，入组307例≥18岁、ECOG评分为0或1的MSI-H/dMMR的Ⅳ期结直肠癌患者。按1∶1的比例将患者随机分配至帕博利珠单抗组（200 mg iv q3w）和标准化疗组，研究者选择的化疗方案包括：mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）方案、mFOLFOX6加贝伐珠单抗或mFOLFOX6加西妥昔单抗；FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）方案、FOLFIRI加贝伐珠单抗或FOLFIRI加西妥昔单抗。持续治疗直至疾病进展，或者出现不可耐受的毒性，或由患者/研究者决定退出治疗或完成35个周期（仅帕博利珠单抗组）的治疗；但一线接受化疗的患者在确认疾病进展后可交叉至帕博利珠单抗组。

 

主要研究终点是OS和PFS（RECIST1.1，中心评估）；次要研究终点为有效率（ORR），缓解持续时间（DoR）（RECIST1.1，中心评估）和安全性。探索性终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS2（从随机分组进展到下一线治疗或任何原因死亡的时间）和健康相关的生活质量（HRQoL）。

 

PFS数据在2020年ASCO年会上首次公布，2020年12月3日，该研究全文在线发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine），并于2021年ASCO GI年会上公布了最终PFS结果和探索性终点PFS2分析结果。2021 ASCO年会上公布的PFS最新数据与之前基本一致。

 

研究显示，至2020年2月19日数据截止时，共有307例患者被随机分组（153例接受帕博利珠单抗治疗，154例接受化疗）。中位（范围）研究随访时间为32.4个月（24.0~48.3）。

 

帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月（95%CI：5.4~32.4），化疗组为8.2个月（95%CI：6.1~10.2），较化疗组延长一倍（HR 0.60；95%CI：0.45~0.80；P=0.0002）（图1）。

 

帕博利珠单抗组12个月和24个月的PFS率分别为55.3%和48.3%，化疗组为37.3%和18.6%（图1）。

 

图1. 最终的PFS数据

（引自2021 ASCO GI上公布的数据）

 

ORR方面，数据截至2021年2月19日的最新分析显示，帕博利珠单抗组患者的总缓解（完全缓解+部分缓解）率为45.1%，化疗组为33.1%，帕博利珠单抗组达到完全缓解的患者比例较化疗组更高（13.1% vs. 3.9%）（图2）。

 

图2. 在ITT人群中的抗肿瘤活性

（引自2021 ASCO上公布的数据）

 

 

帕博利珠单抗组的中位DoR中位（范围）未达到（2.3+至41.4+），化疗组的中位DoR为10.6个月（2.8~37.5+），帕博利珠单抗组2年DoR率高达83%（ vs. 化疗组35%）（图3）。与化疗组相比，帕博利珠单抗组的中位PFS2时间更长（54.0个月 vs. 24.9个月；HR 0.61；95%CI：0.44~0.83）（图4）。

 

图3. 缓解持续时间（DoR）

（引自2021 ASCO GI上公布的数据）

 

图4. PFS2数据

（引自2021 ASCO上公布的数据）

 

对于第二个主要终点OS的分析，P值需达到预设的单侧α值小于0.0246才能达到统计学意义，同时进行灵敏度分析以调整交叉效应。最终分析的数据截止日期为2021年2月19日。

 

2021 ASCO年会上公布的数据显示，帕博利珠单抗组的中位随访时间为44.5个月（36.0~60.3），而化疗组的中位随访时间为44.4个月（36.2~58.6）。有56例患者（36%）从化疗组交叉至帕博利珠单抗组，另外37例患者退出研究后接受了抗PD-1或抗PD-L1的治疗（在ITT分析中共有60%的有效交叉率）。

 

OS的风险比（HR）分析显示，一线帕博利珠单抗治疗对比化疗有降低死亡风险的趋势（HR 0.74，95%CI：0.53~1.03；P=0.0359；中位OS为未达到 vs. 36.7个月）（图5），但可能由于接近60%的交叉率，差异未达到统计学意义。通过等级结构保留失效时间模型和逆处理删失加权法进行敏感性分析显示，OS的HR分别为0.66（95%CI：0.42~1.04）和0.77（95%CI：0.44~1.38）。

 

图5. 最终OS数据

（引自2021 ASCO上公布的数据）

 

此外，安全性方面，帕博利珠单抗组治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率（79.7% vs. 98.6%）、≥3级的TRAEs发生率（21.6% vs. 66.4%）均低于化疗组。2020 ESMO年会上公布的健康相关生活质量（HRQoL）分析结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗显著改善MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的HRQoL。

 

在晚期肠癌患者中，错配修复基因缺陷（dMMR）的患者仅占5%左右，而在Ⅱ期肠癌中这一比例可以达到20%甚至更高。dMMR的细胞无法识别和修复自发突变，导致很高的肿瘤突变负荷（TMB）以及微卫星序列的改变，从而引起高微卫星不稳定性（MSI-H）。临床上，对于MSI-H/dMMR患者与微卫星稳定型（MSS）患者的治疗手段是完全不同的。越来越多的证据表明，MSI-H/dMMR肿瘤对常规化疗反应较差，尽管如此，化疗仍是MSI-H/dMMR结直肠癌患者的标准一线治疗。

 

2015年研究发现，MSI-H转移性结直肠癌患者是免疫检查点抑制剂治疗的优势人群。那么，PD-1抑制剂是否会成为这一人群的一线标准治疗？2020 ASCO年会上公布的KEYNOTE-177研究结果，无疑正式改写了MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗方案。

 

KEYNOTE-177研究中，帕博利珠单抗对比标准化疗在第二次中期分析时就达到了预设的PFS更优的研究终点。最终分析中，中位PFS分别为16.5个月和8.2个月（HR 0.59；95%CI，0.45~0.79），PFS延长一倍。确认的ORR为45.1%（20例CR，49例PR） vs. 33.1%（6例CR，45例PR），中位的缓解持续时间分别为未达到（2.3+~53.5+） vs. 10.6个月(2.8~48.3+)。治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为79.7%对比98.6%，其中3级以上TRAEs的发生率分别为21.6%对比66.4%。

 

最终OS的风险比分析显示，帕博利珠单抗单药治疗对比化疗未达统计学意义（HR 0.74，P=0.0359；中位OS为未达到 vs. 36.7个月），即使如此，这一结果仍具有非常重要的临床意义。这是因为接近60%的化疗组交叉接受了PD-1/PD-L1免疫治疗，这势必会影响到最终的OS。在这样的情况下，P值与预设的单侧α值小于0.0246非常接近，帕博利珠单抗治疗仍显示了降低死亡风险的趋势，这说明MSI-H的患者在后线仍然可能对抗PD-1治疗有效，而如果一开始使用相对于后线使用，对OS应该还是有改善作用；同时，这也提示，对于MSI-H/dMMR结直肠癌患者，PD-1抑制剂或许应该更早应用。此外，本研究中，随访近4年的时间，研究组的中位OS仍未达到，这些患者应该有相当一部分可能是被完全治愈的；整体的缓解持续时间也还未达到。因此，应该说，KEYNOTE-177研究进一步确认了PD-1抑制剂在MSI-H肠癌中的一线治疗地位。KEYNOTE-177的研究结果和既往MSI-H肠癌免疫治疗的结果提示，免疫治疗不仅能够显著改善患者的预后，而且能够治愈部分患者。尽早使用PD-1抗体的重要性不仅在于可能提高治愈的人群比例，而且在于能够使部分患者避免接受化疗（Chemo-free）。无化疗生存不仅显著减低治疗毒性、改善生存质量，而且显著降低医疗资源的耗费。因此对于免疫治疗的优势人群，我们应该追求治愈和无化疗生存。

 

总而言之，KEYNOTE-177研究显示，帕博利珠单抗比常规化疗有更优的PFS，TRAE发生率更低，而且有降低死亡风险的趋势，PD-1抑制剂一线治疗给MSI-H/dMMR结直肠癌患者带来了肯定的获益。

 

KEYNOTE-177无疑是结直肠癌研究史上的里程碑式的研究，将结直肠癌一线治疗带入了精准免疫治疗时代。KEYNOTE-177研究自2020年6月ASCO上公布PFS首次中期分析后，不到一个月，FDA就于6月29日批准帕博利珠单抗临床应用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的一线治疗。这一治疗方案被纳入2021年NCCN结直肠癌指南更新的版本。

 

KEYNOTE-177研究同样给中国结直肠癌指南和临床实践带来了改变。不久前公布的《CSCO结直肠癌诊疗指南（2021）》，在不可切除结肠癌的治疗中新增注释“基于KEYNOTE 177研究结果，MSI-H/dMMR的患者，在转化治疗或估息性治疗中可考虑使用PD-1抑制剂免疫治疗”；对于初始不可切除转移性结肠癌的治疗，姑息一线治疗方案的表格中，将MSI-H/dMMR患者单列，并把帕博利珠单抗作为Ⅰ级推荐（1A类）；姑息二线和三线治疗方案的表格中，将MSI-H/dMMR患者单列，并把PD-1抑制剂作为Ⅱ级推荐（2A类）。2020年11月12日帕博利珠单抗用于结直肠癌一线治疗的新适应症上市申请被NMPA纳入优先审评，并于6月正式获批，期待帕博利珠单抗未来惠及更多国内MSI-H/dMMR结直肠癌患者。

 

专家简历

 

丁培荣

主任医师、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任

结直肠科黄埔病区区长

广东省杰出青年医学人才（首批）

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 副主任委员

广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会 主任委员

广东省医学会胃肠外科学分会 副主任委员

中国医师协会结直肠遗传专委会 副主任委员

中国医师学会外科医师分会MDT专业委员会青委会 副主任委员

广东省抗癌协会大肠癌专业委员会青委会 副主任委员

美国纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）访问学者

Fellow of American College of Surgeons