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2021 ASCO乳腺癌新辅助治疗指南,我有话说(中)——三阴乳腺癌新辅助方案设计

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/3/15 11:14:11  浏览量:7780

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广东省中医院乳腺科 许锐译 陈前军评

新辅助治疗方案设计是乳腺癌新辅助重中之重。总体而言,新辅助方案的设计要有全局观:第一要权衡肿瘤治疗获益与患者伤害;第二要权衡局部肿瘤控制(如近期表现出的pCR)与系统肿瘤控制(如远期表现出的DFS、iDFS或OS)。不宜简简单单地将新辅助系统治疗理解为就是一种“术前治疗”,应该在乳腺癌全程管理的框架下考虑新辅助治疗方案的设计。正是由于不同指南对上述两个问题的考虑差异,也导致了不同指南在方案设计的推荐上出现差异。在三阴乳腺癌新辅助方案的表现上尤其明显,所以我将三阴乳腺癌新辅助方案独立一篇进行解读。

下面我就2021ASCO指南中三阴乳腺癌新辅助治疗方案设计进行个人解读,尤其是其与其它指南不同之处。重点放在铂类药物设计上,因为当前指南之间争议很大,而且也是中国临床实践中经常考虑的实际问题。譬如在蒽环紫杉方案的基础上BRCA突变与否是加铂考虑的一个因素,2019St Gallen共识认为是,但2020NCCN指南认为不是;再如,2020NCCN指南为TCb方案在三阴新辅助单独设立一个位置,认为TCb方案可以是三阴乳腺癌一个普适性的新辅助方案,但2021ASCO指南认为TCb方案不是一个普适性方案,设计时应该“有条件”考虑等等。


要理解2021ASCO乳腺癌新辅助治疗指南的方案设计的背后用意,不仅要读指南推荐的观点,还要读指南的注解部分。所以我先附上指南推荐与其注解部分,然后进行解读。


TNBC 患者推荐哪些新辅助系统治疗方案?


推荐3.1.


临床腋窝淋巴结阳性和/或至少T1c的三阴乳腺癌(TNBC),新辅助方案应该设计含蒽环类和紫杉类的方案。(类型:基于证据;利大于弊;证据质量:高;推荐强度:强)。


推荐3.2.


cT1a或cT1bN0 TNBC患者不应常规进行新辅助治疗,除非临床研究。(类型:基于证据;利大于弊;证据质量:高;推荐强度:强)。


推荐3.3.


卡铂可以作为TNBC患者新辅助治疗方案的一部分,以增加pCR的可能性。但决策加卡铂应该权衡潜在获益与伤害。(类型:基于证据;利大于弊);证据质量:中间;推荐力度:中等)。


推荐3.4.


没有足够的证据推荐在早期TNBC患者的新辅助化疗中常规添加免疫检查点抑制剂。(类型:非正式共识;证据质量:中间;推荐力度:中等)。


【临床解读】


新辅助治疗方案的选择应与疾病的分期和亚型相适应。在临床试验之外,TNBC的新辅助治疗方案与辅助治疗方案相似,通常包括蒽环和紫杉的联合化疗方案。对于临床高风险患者,如淋巴结阳性,可以考虑在用紫杉时加入铂类药物可增加pCR率;然而,铂的加入是否能改善iDFS或OS尚不清楚。对于低风险患者或有心脏疾病危险因素担心蒽环类药物相关的心脏毒性风险的患者,可以用紫杉为基础的治疗方案,如多西他赛加环磷酰胺或卡铂6个疗程替代。免疫检查点抑制剂添加到TNBC化疗中可能增加pCR,但在新辅助治疗中接受这些药物的患者长期预后结局和毒性仍在评估中。


总体认可,细节有异议


总体而言,我个人比较认同2021ASCO新辅助指南中三阴乳腺癌新辅助化疗方案设计。但是,一些细节问题个人有些不同看法。


认同的地方归纳如下:


1)“含蒽环、紫杉的辅助方案”才是普适性新辅助方案;

2)“含蒽环、紫杉+铂方案”是有条件的(局部肿瘤负荷高,如LN+);

3)部分认同“TCb方案”是有条件的(如低风险、心脏毒性风险);


不认同的地方归纳如下:


1)“cN+”(此处指穿刺病理也是阳性,我想ASCO指南也应该是这样想的,否则就无法对“高风险”、“低风险”进行区分)的三阴乳腺癌设计“含蒽环、紫杉的辅助方案”考虑“和/或至少T1c”:三阴乳腺癌,只要LN+就是高风险(见2007St Gallen共识),就是设计“含蒽环、紫杉的辅助方案”得充分条件,无需考虑“和/或至少T1c”,而是“任何T”。


2)三阴乳腺癌新辅助分“高、低风险”:临床实践中,三阴乳腺癌是无法在新辅助阶段鉴别出所谓的“低风险”患者的。上篇我已经分析过其背后的逻辑,就是理论上新辅助三阴乳腺癌确实包含了“低风险”(如cN0pN-)人群,但临床实践中我们是无法鉴别出来的(见上一篇“cN0”新辅助前前哨淋巴结活检问题)。


既然我们无法鉴别出“低风险”(如cN0pN-)人群,又要避免cN0pN+患者的治疗不足,所以新辅助方案设计只能都按照“高风险人群”来设计,即高强度方案。为了避免新辅助中cN0pN-低风险人群对高强度方案的治疗过度,我们只能用cT>2cm来进行限制以平衡。这才是三阴乳腺癌新辅助从适宜人群的选择到新辅助方案设计的合理逻辑。


高强度方案(“含蒽环、紫杉的辅助方案”)才是三阴乳腺癌普适性新辅助方案


我个人是非常支持ASCO “在临床试验之外,TNBC的新辅助治疗方案与辅助治疗方案相似,通常包括蒽环和紫杉的联合化疗方案。”这个观点的。因为这个观点坚持了在临床实践中(请注意:“在临床试验之外”这个词,许多人混淆了临床实践与临床试验之间的区别)新辅助化疗方案中两个关键要素:1)原则上基于辅助方案设计;2)只有高强度辅助方案才可以被设计到新辅助。


为什么新辅助化疗方案要基于辅助方案设计?因为新辅助人群是可治愈或潜在可治愈人群,所以治愈(远期生存,常用指标有DFS、iDFS或OS)一定是这部分人群放在首位需要考虑的。那么,什么方案最具有充分证据证明是改善生存的?答案不言而喻:是辅助化疗方案。因为只有辅助化疗方案的研究是以改善生存为主要研究终点指标(如DFS,iDFS),改善生存的证据充分。所以,2012年新辅助化疗国际共识专家这样说“在常规实践中,新辅助化疗方案的设计应该基于辅助化疗方案设计(在辅助方案中“挑选”的意思)”;2017年St Gallen专家共识这样说“有效的新辅助系统治疗(等同于辅助)预防复发”。


在新辅助领域经常被讨论的一个指标:pCR。因为新辅助化疗是系统治疗,所以其不仅会产生对系统肿瘤控制的指标(如DFS、iDFS),还会产生局部肿瘤控制的指标(如pCR)。许多人认为,只要证明是高pCR的方案就可以在临床实践中使用,其关键理由是:比标准辅助方案pCR率高的方案预后会比标准辅助方案差吗?仔细分析一下就发现有问题,尤其是三阴乳腺癌。因为新辅助三阴乳腺癌患者的生存从系统治疗的获益来源有两个时间段:1)新辅助化疗本身;2)新辅助化疗后non-pCR信息指导的术后辅助系统强化(CREAT-X研究)。


所以,仅回答第一个问题是不充分的,还需要回答第二个问题,高pCR非辅助方案non-pCR后是否需要强化?如果说需要强化,能否说明强化的获益是多少,是否高于CREAT-X策略?如果说不需要强化!那这部分人群的生存会不会差于CREAT-X策略?这两个问题都回答不了!但是对这些问题的回答涉及是否会将一个可治愈的患者推向不可治愈的风险,这对可治愈或潜在可治愈的新辅助人群来说尤为关键,马虎不得。


因此,三阴乳腺癌新辅助方案设计视野应该是全生命周期的,不宜局限于“术前”这个阶段。因为,对于可治愈或潜在可治愈的新辅助三阴乳腺癌,其生存的改善犹如“4人接力赛”,你不可能仅凭跑第一棒那个人的成绩(pCR)就理所当然地认为会赢得整个比赛(DFS或iDFS)。所以,临床实践,再次强调是临床实践不是临床试验,三阴乳腺癌新辅助方案常规应基于辅助化疗方案设计。


那么所有辅助化疗方案均可以设计到三阴乳腺癌新辅助中吗?NCCN指南一直将“辅助/新辅助化疗方案”合并,给人带来一种错觉,以为所有辅助化疗方案均可以常规设计到新辅助。其实不然,只有“高强度的辅助化疗方案”才可以常规考虑设计到新辅助。理由我在上一篇及本文上述已经讲过,为了便于大家理解我的逻辑,再扼要地重复一下关键逻辑:低强度方案会导致cN0pN+三阴乳腺癌人群治疗不足,最终导致可治愈变不可治愈。所以只能设计高强度辅助化疗方案(含蒽环紫杉辅助化疗方案,如TAC、AC-T方案),为了预防高强度辅助化疗方案对cN0pN-三阴乳腺癌过分过度治疗,所以我们要规定三阴乳腺癌新辅助适宜人群。如果cN0,其cT的最低阈值是>2cm。


综上所述,我个人是非常支持ASCO “在临床试验之外,TNBC的新辅助治疗方案与辅助治疗方案相似,通常包括蒽环和紫杉的联合化疗方案。”这个观点的。


封妃(加铂类)可以:什么时候可以考虑在蒽环紫杉方案基础上加铂?


在蒽环紫杉方案基础上加铂,这个方案显然不是三阴乳腺癌辅助方案。按照上述逻辑,就不适合在新辅助中设计。那什么人群可以考虑设计呢?


我们先总结一下蒽环紫杉加铂方案的特点:1)治疗反应率提高(优点);2)生存改善数据矛盾(无利弊);3)毒副作用增加(缺点);4)缺乏non-pCR术后辅助强化是否获益数据(缺点)(GeparSixto研究、CALGB40603研究、GeparOcto 研究等)。这里需要着重说明一下第4点,有人认为蒽环紫杉加铂方案non-pCR术后当然需要运用卡培他滨强化(CREAT-X策略)。对这个认识是有一定问题的,我们已经知道的是一个孩子常规教学(蒽环紫杉标准辅助方案)没有考100分,参加X补习班(卡培他滨)成绩提高了。但你不能理所当然地认为,另一个常规教学(蒽环紫杉标准辅助方案)又参加C训练班(加铂类)没有考100分的孩子,参加X补习班(卡培他滨)成绩同样一定提高。


再回到蒽环紫杉方案基础上加铂问题,我们要权衡上述利弊,思考一下临床实践中哪些三阴新辅助可以考虑此方案?应该是那些迫切需要利用蒽环紫杉加铂方案“治疗反应率高”的优点,且医生与患者均觉得值得为此而付出更高毒副作用与non-pCR敏感性信息不确定性的患者。


我想这些患者主要指以下2类人群:1)局部肿瘤负荷很高的患者,预期蒽环紫杉方案不能达到降期手术需求,尤其是预设AC-T方案但使用AC时疗效不佳患者;2)肿瘤较大且对降期保乳需求强烈的患者(用可保乳来平衡该方案的缺点)。这也正是NCCN指南指出的“如需要更好的肿瘤局部控制:蒽环紫杉可考虑加铂方案”。“需要更好的局部控制的人群”在临床实践中不就是上述这类人群吗?


还有人认为,BRCA基因突变是蒽环紫杉方案基础上加不加铂的考量因素。其利用的理论主要是DNA损伤与同源重组修复缺陷(HRD)概念。更为关键的是2019St Gallen有67.3%的专家也支持这个观点。但是我们看到2020NCCN指南否定了这一观点,指出“大多数患者,包括BRCA突变携带者:不建议常规使用铂类药物”。为什么NCCN指南不认可,是因为越来越多的证据显示HRD 高评分(BRCA与铂关系的理论基础)对蒽环也敏感(SWOG S9313研究),BRCA突变对蒽环也敏感(TBCRC 031研究)。


更为重要的是一系列证据显示蒽环/紫杉基础上,因BRCA突变加铂疗效并未更好(如GeparSixto研究)。为什么既往单臂研究铂类与BRCA之间有那么神奇的效果,但是在蒽环紫杉面前,BRCA与铂之间的“亲密关系”就土崩瓦解了呢?基础研究显示蒽环也是DNA损伤剂,不只仅是铂类!


所以,不管是理论还是证据,均显示BRCA基因突变不是三阴乳腺癌新辅助蒽环紫杉方案基础上加不加铂的考量因素。


废后(去蒽环)不行:能否用铂替代蒽环,即TCb方案?


TCb方案的本质是用铂类药物替代标准ACT方案中的“AC”。2020NCCN指南中设立了三阴乳腺癌新辅助独立的TCb方案(其它方案均与辅助方案合并),其关键理由是TCb方案在新辅助研究显示其pCR率(进行历史对照),比标准的ACT方案要高(美国/西班牙TCb方案的队列研究),甚至等于蒽环紫杉加铂方案(NeoStop研究)。但是我们看到2021ASCO新辅助指南对此非常慎重,指出其适用人群是“对于低风险患者或有心脏疾病危险因素担心蒽环类药物相关的心脏毒性风险的患者”,个人认为部分是合理的。


如果TCb方案也是三阴乳腺癌的普适性新辅助方案,那么务必要回答以下问题:


1)如果达到pCR,术后蒽环是否可以豁免?也许你认为当然可以豁免,其实你没有证据。为什么要回答这个问题,是因为pCR并不完全等同于DFS(或iDFS);2)如果non-pCR,术后辅助用什么强化?AC?X?抑或AC后X?不管哪个答案,都是缺乏证据的。


另外,我为什么认为2021ASCO在考虑TCb新辅助方案的观点是“部分”合理?主要因为是其包括了“低风险患者”。为什么三阴乳腺癌新辅助人群临床实践中无低风险人群?是因为低风险人群大家都知道是确实存在的,但无法在实践中真正鉴别出cNO患者中谁是pN-(低风险人群)。为了避免高风险人群(cN0pN+)患者治疗不足,所以只能通过强调cT>2cm,然后都视为“高风险人群”处理(设计高强度辅助方案)。逻辑见上,不再重复。


因此,新辅助考虑TCb方案的三阴乳腺癌人群是:有心脏疾病危险因素担心蒽环类药物相关的心脏毒性风险的患者。



专家简介

陈前军

医学博士,主任医师,博士研究生导师

广东省中医院乳腺科大科主任

中华中医药学会乳腺病分会    主任委员

广东省中医药学会乳腺病专业委员会  主任委员

广东省医学会乳腺病分会常委

广东省医学会外科分会乳腺学组副组长

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会(CBCS)乳腺癌专委会青委委员

广东省“杰出青年医学人才”

广东医院最强科室实力中青年医生

《广州中医药大学学报》编委

《Gland Surgery》杂志审稿专家

美国UCLA乳腺中心访问学者

 

专家简介

许锐教授

副主任医师、医学博士

广东省中医院大学城乳腺科主任

广东省医学会乳腺病学分会青年委员会副主任委员

广东省保健学会乳腺保健分会副主任委员

世中联乳腺病专业委员会理事兼副秘书长

广东省医师协会乳腺专科医师协会常务委员

广州市医师协会乳腺保健学分会常务委员

中华中医药学会科普骨干

2018年度岭南名医

第四届羊城好医生

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版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


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