Kumar教授：本次ASH大会上公布了关于复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的诸多疗效数据。在过去的10-15年，陆续涌现了多种治疗多发性骨髓瘤（MM）的药物，特别是蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）以及近年来的单克隆抗体尤为重要。显然，目前MM患者正在接受以上药物治疗并获得疗效突破，当MM患者对以上药物难治时，则应探索和研发具有不同作用机制的新药物。我将这些药物大致分为三类，一种是对现有药物的进一步改良，例如新型蛋白酶体抑制剂，也涌现了新型的免疫调节剂，尤其值得强调的是Cereblon(CRBN)E3连接酶调节剂（CELMoDs）。

例如今年大会上所报道的，^【1】Iberdomide(CC-220)是这类新型的CELMoDs，其随访数据显示，Iberdomide对于来那度胺/泊马度胺难治的MM患者具有非常良好的疗效，当然我们依然需要开展更多的基础研究来探索iberdomide的作用机制。此外，在抗CD38单抗方面分别涌现了MOR202和TAK-079，这两种抗CD38单抗药物就代表了对现有抗CD38单抗药物的疗效改良。

然而，我认为最值得兴奋之处在于新型小分子药物和免疫治疗药物，维奈克拉（venetoclax）是一类Bcl-2抑制剂，^【2】研究数据显示其对于t（11;14）的RRMM患者疗效较好。另外，在酪氨酸激酶抑制剂方面也有更多的研究数据进展，尤其是^【3】NF-κB 诱导激酶（NIK）。有接近一半的MM患者存在KRAS或NRAS基因突变，这类靶向药物在MM治疗中也能发挥重要作用。^【4】 melflufen是一类新型烷化剂，在今年ASH大会上也有相关研究数据更新，较之于现有的药物而言取得了疗效进展。

1. #724.First Results of Iberdomide (IBER; CC-220) in Combination with Dexamethasone (DEX) and CD38单抗 (DARA) or Bortezomib (BORT) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM)

2. #1376.Therapeutic Activity of Combining BCL-2 and HMG-CoA Reductase Inhibition in Systemic Light-Chain Amyloidosis

3. #2242.Targeting 1q21 Amplification with APG2575 and Lenalidomide to Sensitize BCL-2 Inhibition with the Decrease of MCL-1 Protein in High Risk MM Models

4. #1364.Novel Alkylating Agent Melflufen Displays Potent Efficacy in Plasma Cell Leukemia Samples and Other High-Risk Subtypes of Multiple Myeloma

但是，在疗效提升方面最显著的仍属免疫治疗，主要包括两大类，一类是CAR-T治疗，另一类是双特异性抗体。在今年的ASH大会上更新了【5】bb2121长期随访的结果，其疗效令人兴奋。KarMMa研究显示bb2121的疗效持久，对于绝大部分（70%-80%）患者有疗效，中位缓解持续时间超过1年，中位无进展生存（PFS）为9-10个月，我们期待缓解持续时间能更长，但考虑到这些MM患者在既往平均接受了5-6线治疗，并且对现有的药物治疗不敏感，bb2121能取得这样的疗效已经是非常不错的了，因此bb2121正接近获得FDA的上市批准。

(#131.KarMMa研究)

此外，Legend公司原创研发的CAR-T产品^【6】cilta-cel也正在开展相关临床研究，纳入了超过100例患者，其客观缓解率（ORR）接近100%，并且获得了深度缓解，目前中位PFS尚未达到，但基于目前的研究数据而言，中位PFS将达到1.5年，即便是既往接受过平均6线以上治疗的患者，这同样是极具前景的疗效数据。此外，还有一些新型的CAR-T产品正在研发中，包括CARsgen公司研发的CT053，其机制与以往基于慢病毒技术的CAR-T不同，它能缓解慢病毒为载体带来的相关问题，CT053的新转运模式能使得长期随访的疗效更安全。

另外一个令人兴奋的进展在于同种异体CAR-T细胞治疗，^【7】ALLO-715研究显示，同种异体CAR-T细胞对于RRMM患者有效，部分患者的缓解能维持较长时间，并且毒副作用并不明显，尤其是我们较为担心的移植物抗宿主病（GVHD）并不多见，细胞因子释放综合征（CRS）几乎在所有患者中均有发生，但很容易处理，3-4级CRS极为罕见。神经学毒性是担忧的问题之一，大部分CAR-T细胞存在较低发生率的神经学毒性，通常为1-2级。在cilta-cel治疗时发生了一些延迟性神经学毒性事件，需要进一步研究。

另外一种新型免疫治疗药物即为双特异性抗体，^【8】AMG420和AMG701也更新了其疗效数据，这是最早应用于MM的双特异性抗体，其疗效依然极具前景。此外还有其它靶向BCMA的双特异性抗体，尤其是Teclistamab，纳入了超过100例患者，客观缓解率（ORR）高达80%，CRS可控，并未出现特殊的神经学毒性，但感染风险相对较高，需要进一步探索原因。

此外，靶向BCMA的双特异性抗体^【9】TNB-383B也是对RRMM患者非常有效，talquetamab是靶向GPRC5D和FCHR5 CD3的双特异性抗体，早期研究结果显示，其对于RRMM患者的疗效极具前景。最后，MEDI228是一种靶向BCMA的新型抗体-药物偶联物（ADC）药物，在RRMM中具有较高的治疗活性。

5.#131.Idecabtagene Vicleucel (ide-cel， bb2121)， a BCMA-Directed CAR T Cell Therapy， in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Updated Results from Phase 1 CRB-401 Study

6.#1412.Patient Expectations and Perceptions of Treatment in CARTITUDE-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

7.#129.Universal: An Allogeneic First-in-Human Study of the Anti-Bcma ALLO-715 and the Anti-CD52 ALLO-647 in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

8.#3223 Outcome of BCMA Bite (AMG420) Therapy in Relapse and Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients

9.#293.Initial Results of a Phase I Study of TNB-383B， a BCMA x CD3 Bispecific T-Cell Redirecting Antibody， in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

王亮教授：在今年ASH大会上，Samur 教授的研究显示大剂量马法兰显著增加了复发性多发性骨髓瘤患者的肿瘤突变负荷。那么，在当今新药频出的时代下，大剂量马法兰的作用是否应重新评估？

Kumar教授：这是一个经常被提及的问题。目前，即便拥有了诸如CAR-T等非常有效的治疗手段，多发性骨髓瘤（MM）仍然是一类无法治愈的疾病，我们无法长期控制该疾病。因此，造血干细胞移植作为一种可控制MM达2-3年以上的治疗方法，在目前没有理由被摈弃。通过新型的治疗方法，能使MM患者达到深层次缓解状态，但我认为仍应与其他治疗方法相结合。

在^【11】IFM2009研究中，通过长期随访比较了早期移植vs延迟移植对于MM患者的疗效优劣，结果显示其OS并无显著差异。在今年ASH大会上，^【12】EMN02研究比较了移植vs VMP方案的疗效优劣，结果显示移植治疗较之于VMP方案可延长MM患者的OS。因此，我认为当前移植治疗不应被放弃，而是应探讨如何更好地实施移植，当患者出现微小残留病灶（MRD）时，我们应采用三联还是四联方案进行诱导+移植？

另一个重要的问题是关于复发性MM突变负荷的研究结果，MM患者若在MRD阴性阶段时进行移植，此时接受马法兰治疗能否降低复发风险。

（#2420:EMN02研究）

11. #143.Early Versus Late Autologous Stem Cell Transplant in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-Term Follow-up Analysis of the IFM 2009 Trial

12. #2420.Outcomes of Multiple Myeloma Patients with Del 17p Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation