目前CAR-T疗法已在多种恶性血液肿瘤治疗中取得显著成效，但在急性髓系白血病（AML）的治疗中仍面临多种挑战，亟需深入探索并优化治疗策略，以期实现更佳疗效。2024年6月13日至16日，第29届欧洲血液协会（EHA）年会在西班牙马德里盛大召开。在本届大会上，高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院彭智勇主任的一项研究入选壁报展示（P1477），探讨了CAR-T细胞治疗作为儿童复发/难治性AML的异基因造血干细胞移植（HSCT）桥梁，取得重要成果。本刊特邀彭智勇主任接受采访，围绕该研究进行深入分享与解读。

 

彭智勇主任在EHA会议现场

 

 

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在AML治疗中仍然面临挑战。我们既往发表的研究证实了CLL1 CAR-T在治疗复发或难治性AML（R/R AML）中的临床疗效。尽管可以选择不同的靶点，如CLL1、CD33和CD123，但仍存在许多问题，如不可逆的再生障碍和脱靶效应。总的来说，CAR-T细胞治疗AML的策略应是作为造血干细胞移植（HSCT）的桥梁。

 

 

在本研究中，我们介绍了CAR-T作为HSCT桥梁在治疗我们中心R/R AML患儿中的安全性和有效性。

 

2019年11月至2023年10月，共有21名R/R AML患者接受了CAR-T治疗，其中16名在一个月内接受了异基因HSCT并进行了回顾性分析。这些患者中，7名患者在化疗后复发，3名患者在首次HSCT后复发，6名患者存在原发性药物抵抗。CAR-T细胞包括CLL1、CD123和CD33的单/双靶点。HSCT的预处理方案主要基于氟达拉滨和白消安或塞替派。在非亲缘移植中使用ATG，在半相合移植中移植后使用环磷酰胺，除了两名患者接受了半相合ɑβT细胞耗竭。在非ɑβT细胞耗竭移植中，使用他克莫司联合吗替麦考酚酯作为移植物抗宿主病（GVHD）预防。

 

 

中位年龄为9岁（3～16岁）。患者在淋巴细胞清除预处理后接受了一次或两次CAR-T细胞治疗。其中，9名患者接受了CLL1 CAR-T细胞（8名为自体，1名为异体），2名患者接受了自体CD123 CAR-T细胞，4名患者接受了自体CLL1-CD33复合CAR-T细胞，1名患者接受了来自供体的异体CLL1-CD123复合CAR-T细胞。CAR-T细胞的中位输注数量为0.9×106/kg（范围0.35～2.58×106/kg）。CAR-T治疗后，患者发展为1～2级细胞因子释放综合征，但没有任何致命事件。在CAR-T治疗后4周内通过骨髓评估疾病状态：16名患者中有10名达到形态学白血病无病状态和流式细胞术微小残留病阴性的完全缓解，2名部分缓解，2名病情稳定，另外2名病情进展。所有患者在CAR-T治疗后1个月均有持续的骨髓抑制，随后接受了异基因HSCT。供体来源为半相合供体12例，脐带血3例，无关供体1例。只有1名接受脐带血移植的患者经历了原发性移植失败，并在第二次半相合移植后成功植入。中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为HSCT后28天和32天。从HSCT起的中位随访时间为24个月（范围3～46个月），3年总生存率、无白血病生存率和复发率分别为62.2%、57.7%和33.7%。2～4级急性GVHD（aGVHD）的累积发病率为50%，其中3～4级为6.2%，cGVHD为25%，其中广泛性为6.2%。在5名死亡患者中，4名死于复发，1名死于cGVHD。没有患者发生肝窦闭塞症。

 

 

 

我们的临床结果表明，CAR-T治疗在R/R AML中取得了非常好的缓解效果，并通过随后的异基因HSCT使患者实现了无病生存，这是安全和可行的。

 

 

彭智勇教授：当前，CAR-T在治疗白血病中已广泛应用，但在治疗髓系白血病方面仍面临挑战。我们中心正积极应对，通过创新策略如采用移植供者/异体来源T细胞制备CAR-T，或者通用型CAR-T，以解决T细胞采集困难与质量问题；开发双靶点CAR-T提高治疗特异性；CAR-T后尽快桥接移植以减轻髓系CAR-T带来的长时间甚至是不可逆的骨髓毒副作用；并采取多项措施预防细胞因子释放综合症（CRS）。通过不断优化治疗策略，为患者带来更好的疗效。

彭智勇教授：在EHA大会上，我们报道了髓系CAR-T桥接移植治疗儿童复发/难治性AML的临床研究结果。我们的研究成功克服了髓系CAR-T的局限性，如骨髓抑制和细胞扩增不足。通过2～4周的CAR-T体内扩增和杀伤清除肿瘤后，尽快桥接异基因造血干细胞移植，研究强调了髓系CAR-T桥接移植的重要性以及最佳切入的时间。此外，基于患儿肿瘤细胞的抗原表达特性，我们实施了精准化、多样化的CAR-T靶点及T细胞来源选择，涵盖单靶点如CLL1、CD123、CD33，以及双靶点CLL1-CD33，同时包含自体与异体来源。这些创新策略为儿童AML治疗开辟了新的道路。

 

彭智勇教授：目前对于复发/难治性AML的治疗手段仍极为有限，疗效也很不尽如意。总的治疗原则是推荐进行造血干细胞移植，而移植前如何获得肿瘤细胞的深度缓解是决定移植最终疗效的最重要因素。要想从化疗突破R/R AML的缓解率已经是治疗的一大瓶颈，精准靶向治疗与生物免疫治疗是未来的主要治疗策略。靶向治疗受限于肿瘤基因和药物可及性，而免疫治疗目前研究最热门的就是基于T细胞免疫的CAR-T治疗，特异性地选择靶抗原进行CAR-T治疗本质上就是精准治疗与免疫治疗的完美结合。CAR-T在复发/难治性AML的治疗中潜力巨大，但同样面临挑战。CAR-T与造血干细胞移植的结合有望实现优势互补。随着技术进步，相信未来会有更多、更好的结果被展示，为R/R AML患者带来希望。

 

彭智勇教授：随着CAR-T相关技术的不断发展，未来髓系白血病的CAR-T治疗领域也一定会迎来进一步提升。下一代CAR-T技术的发展，包括通用型CAR-T、FAST CAR-T，多靶点或序贯靶点CAR-T，以及利用脐带血来源的T细胞制备的通用型CAR-T、供者CAR-T及插入不同信号分子的调节等，相信CAR-T治疗将在临床应用中展现更大的疗效潜力。

 

专家简介