本刊特邀该项研究的主要研究者潘静医生、童春容主任，以及知名血液病学专家对该项研究进行深入解读。

 

目的

 

目前，尽管CD19 CAR-T细胞疗法取得了前所未有的临床效果，该治疗后的复发仍然与患者的不良预后密切相关，并且已成为亟待解决的临床问题之一。

 

方法

 

本实验共纳入34例CD19 CAR-T治疗后复发/难治的儿童/成人B-ALL患者，进行CD22 CAR-T治疗。

 

结果

 

所有患者回输CD22 CAR-T细胞后30天，完全缓解/伴不完全血细胞恢复的完全缓解率（CR/CRi）达80%（24/30），占入组人数的70.5%（24/34）。多数患者仅表现出轻微的细胞因子释放综合征和神经毒性。有7名CR患者未再接受后续治疗，其中3人分别在回输后6、6.6和14个月时仍然维持缓解。11名CR患者后续进行了桥接移植，其中8人在移植后4.6和13.3个月时仍然维持缓解。所有后续进行了桥接移植患者，1年无白血病生存率达71.6%（95%CI 44.2-99.0%）。在回输后复发患者中，我们并未发现有CD22抗原丢失或突变。

 

结论

 

研究证实，CD22 CAR-T治疗能够有效诱导复发/难治 B-ALL的缓解，同时为后续的移植及长期缓解争取了宝贵的时间窗口。

 

图1. 治疗有效的30例患者的治疗反应率

 

图2.CR患者的长期随访结果：A.后续进行桥接移植患者的1年无病生存率（1y-LFS%）为71.6%。B.后续进行桥接移植患者的1年复发率（1y-Relapse%）及1年治疗相关死亡率（1y-TRM%）分别为9.1%和18.2%。C.所有CR患者的1年无病生存率（1y-LFS%）为58.1%。

 

研究者说

 

童春容，主任医师  

北京博仁医院科研院长，血液一科主任，医学检验科主任

 

最近我们团队在Leukemia杂志上发表了人源化CD22-CART治疗难治复发急性B细胞白血病（rrB-ALL）的文章，为rrB-ALL提供了新的治愈机会，而且也为恶性肿瘤的攻克带来启示。我们开始采用鼠源化CD19-CART治疗rrB-ALL完全缓解率达90%以上，我们很兴奋。但是后来发现，这类患者在完全缓解后如果不移植大多数复发，复发时白血病细胞多为CD19阴性或者弱阳性，这种时候再用CD19-CART无效，即使白血病表达CD19用鼠源性CD19-CART也多无效，这是白血病异质性所致，也就是说同一患者的不同白血病细胞是不一样的，这可以从细胞表面标志、染色体、基因、蛋白水平上发现。异质性是恶性肿瘤难以攻克的主要原因。所以要攻克恶性肿瘤，单一靶点的治疗是不行的。需要发展更多靶点的治疗。

 

由于80%的B-ALL细胞表达CD22，CD22很少在其它细胞上表达，因此CD22是我们关注的另一个靶点，请CAR公司开发人源化CD22-CAR，制备我们人源化CD22-CART治疗CD22阳性，CD19阴性或弱阳性及曾用过鼠源化CART的患者，80%左右的患者达到完全缓解。虽然有效率比CD19-CART低，但是比国际发表的CD22-CART疗效好，副作用也低，证明了CD22-CART是rrB-ALL另一个好的靶点，也证明了人源化CART对曾经用过鼠源性CART的也有效，这一研究为这类患者提供了新的治愈希望。目前CD22-CART疗效不如CD19-CART可能与抗原结合的抗体部位设计不太完善，或者患者经过更多治疗产生抵抗，或该靶点就不好有关，需要更多的研究完善。

 

总之发展更多靶点的CART，发展人源性CART及和靶抗原结合更好的CART是CART发展的主要方向之一。

 

潘静

副主任医师  北京博仁医院儿童血液病区主任

 

2018年，美国NIH癌症研究中心首次公布CD22 CAR-T疗法数据，该研究发表在Nature Medicine上。我们是全球第二个公布的大宗CD22 CAR-T临床数据的团队。我们的数据共纳入34例患者，包括14例临床前期观察试验的患者（由于效果良好，我们在2017年12月注册了临床试验），以及20例注册临床试验患者。

 

总体上，全球的CAR-T治疗开始于2014年，早期效果很好，后期仍然面临很多问题，比如治疗后复发及复发后CD19靶点丢失等，十分棘手。很多研究证实，CD19 CAR-T治疗后，会出现肿瘤细胞CD19表达丢失；即使未丢失的患者，再次回输CD19 CAR-T的效果也很差。所以CD22 CAR-T治疗的最初目标是为了挽救这类CD19 CAR-T治疗失败的患者。

 

我们的研究结果显示，CD22 CAR-T治疗的完全缓解率达71%，虽然不如鼠源CD19 CAR-T治疗高（90%左右），但是我们的MRD转阴率接近100%，远高于目前全球唯一公开发表的Fry团队的CD22 CAR-T的临床数据，这非常难得。

 

然而，试验并非一帆风顺。首先，虽然同为CAR-T疗法，但由于治疗靶点不同，患者的临床反应会有所不同，这可能与回输的是人源化CD22 CAR-T细胞有关。CD22 CAR-T回输后，会有2个CRS高峰：第一个高峰期为回输后7天左右；第二个高峰期为回输后20天左右。其次，CD22 CAR T回输后的CRS反应要轻于CD19 CAR T治疗。即使是肿瘤负荷重、或合并髓外病变的患者，也几乎没有3级以上细胞因子释放综合征（CRS）以及严重的中枢毒性。第三，我们应该重视 CD22 CAR-T治疗的相关并发症，尤其是感染及败血症，一旦发作，很难控制。第四，我们要慎重对待移植后复发患者，这类患者回输CAR-T细胞后，很可能出现移植后并发症。我们接触过最快移植后2个月复发的患者，此时他们的脏器功能并没有恢复，因此我们不建议这类患者选择供者来源的CAR-T细胞。我们有一例死亡患者，是移植后很快就复发的患者，我们当时选择了供者来源的CAR-T细胞回输。虽然回输后15天，他已经达到MRD转阴，但后续出现了移植后肝静脉闭塞病（VOD）。由于移植和回输CAR-T细胞的时间很近，我们无法评价VOD究竟与供者细胞植入有关，还是与回输CAR-T细胞有关。另一例患者，他复发后在外院回输了供者淋巴细胞。来我院后，很短时间内进行了CD22 CAR-T细胞回输。这例患者由于回输供者淋巴细胞的排异反应与CAR-T的CRS反应重叠，因此他的炎症因子反应很重。未来对于这两类患者，我们会十分谨慎。

 

总体上，如果没有合并其他并发症，CD22 CAR-T治疗十分安全，目前我们没有出现回输CD22 CAR-T细胞相关的CRS所致的死亡。以上是我们积累的治疗经验。

 

另外一个重要问题是CAR-T治疗的后续治疗。目前，我们仍然建议回输CD22 CAR-T细胞后，进行桥接移植。我们有11例患者后续进行了桥接移植，且移植后1年无病生存率达71%，这与CD19 CAR-T的桥接移植效果相近。7例患者没有进行桥接移植，只有3例维持缓解。

 

此外，我们也探讨了相关复发机制。美国NIH团队的观点认为，CD22 CAR-T治疗后复发的原因是CD22表达强度下调。但我们检测后发现，第一次回输CD22 CAR-T细胞后，会出现CD22部分下调，而复发后二次回输CD22 CAR-T细胞时，患者仍然可以获得缓解。然而二次复发后，患者的CD22表达并未再下调，而是其体内无法检测到CAR-T细胞及B细胞的恢复。因此，CAR-T细胞的持续存在是患者能够获得持续缓解的重要因素。未来，我们可以选择更高亲和力的CAR-T靶点；另外尽量延长患者体内CAR-T细胞的持续存在，将有助于延长患者的无病生存。以上我们2017年6月以来的主要工作，也是我们未来治疗方案改进的方向。

 

CD19几乎表达于所有患者的B-ALL细胞。所以首次复发的B-ALL患者，会首先选择CD19 CAR-T治疗，争取最大概率的缓解。而CD19 CAR-T治疗复发后，我们会选择第二个表达广泛且安全的标志，即CD22。目前，我们鼠源CD19 CAR-T治疗后的完全缓解率达90%以上，CD22 CAR-T治疗后完全缓解率为71%左右。我们的CD19 CAR-T治疗进行了近200例，经验已经非常丰富。CD22 CAR-T目前数量较少，但是对于CD19 CAR-T治疗后复发的患者，在没有其他选择的情况下，我们会尝试CD22 CAR-T治疗，为后续移植争取宝贵时间。

 

专家点评（按姓氏首字母排序）

 

Dr. Dong Chen

梅奥医疗集团，梅奥实验室医学和病理部 （DLMP）血液病理科主任 

 

CAR-T therapy has emerged as an effective treatment option for treating various hematologic neoplasms， such as CD19 CAR-T therapy for B lymphoblastic leukemia/lymphoma (B-ALL). However， since B-ALL leukemic/lymphoma cells can sometimes down-regulate or completely abolish their CD19 surface expression， CD19 CAR-T therapy can be ineffective. This has posted a clinical challenge in U.S.A since currently， CD19 CAR-T is the only FDA-approved CAR-T therapy for B-ALL. Since B-ALL leukemic/lymphoma cells also express other B-cell markers such as CD20， CD22， CD79a， etc. Alternative， CAR-T therapies are being explored worldwide. It was extremely pleased to see in Drs. Pan， Tong and et al.’s recently published paper in Leukemia describing their success in treating CD19 CAR-T refractory B-ALL patients with the novel CD22 CAR-T therapy. This pioneer study open the possibility of treating more challenging patients with B-ALL， a significant contribution to Hematology-Oncology， which brings us closer to our ultimate goal of curing those patients.

 

 CAR-T疗法已成为治疗各种血液肿瘤的有效治疗选择，例如用于B-ALL的CD19 CAR-T疗法。然而，当B-ALL出现CD19低表达或丢失时，CD19 CAR-T疗法可能无效。目前，美国已经报道所面临的这一临床挑战，CD19 CAR-T是唯一获得FDA批准的B-ALL CAR-T疗法。由于B-ALL肿瘤细胞也表达其他的标志物，例如CD20，CD22，CD79a等，作为替代，其靶点的CAR-T疗法正在全世界范围内进行研究。非常高兴的看到童春容潘静团队最近发表在Leukemia杂志上的研究，描述了用新型CD22 CAR-T疗法治疗CD19 CAR-T治疗失败的难治/复发B-ALL患者获得成功。这项先驱研究开启了治疗更具挑战性的B-ALL患者的可能性，这是对血液肿瘤学的重要贡献，这使我们更接近治愈这些患者的最终目标。

 

Dr.J.Joseph Melenhorst   

宾西法尼亚大学

 

来自Carl June博士研究团队，负责FDA批准的第一个CAR-T细胞疗法产品（Kymriah）的核心专家Dr J.Joseph Melenhorst 点评：

 

Dear Tong，

 

thank you for sharing your paper; very nice work! It is clear that your CAR is very potent.

 

Great to see that the reinfusion of your CAR22 still had efficacy， even in patients with reduced CD22 expression levels on their blast. This certainly attests to the potency of this CAR.

 

Dr J.Joseph Melenhorstet认为这项研究非常棒，很明显团队所采用的CAR非常有效。非常高兴能够看到CD22低水平表达时再输注CD22-CAR-T能够有效。

 

冯四洲 

中国医学科学院血液病医院，造血干细胞移植中心副主任

 

恭喜潘静与童春容教授CD22CAR-T细胞治疗复发难治B一ALL这一高水平的临床研究工作在国际著名杂志Leukemia上发表。他们的CD22CAR-T细胞治疗是目前国内第一个发表的临床研究数据。对于CD19CAR-T细胞治疗失败和复发的病人，她们的研究为临床医生提供了极好的解决方案，是白血病治疗领域的一项重大成就。

 

李启诚

台湾花莲慈济医学中心，干细胞与精准医疗研发中心主任

 

本篇CD22-CAR-T医学科研工作标志了三项划时代的意义：

1.只需精巧符合科学与逻辑的设计，毋需耗费巨大资金，仍然可以研发出关键有效的抗癌利器。

2.童春容大夫与吴彤大夫领导的血液病团队再次发光发热，展露她们奉献医学，永不放弃拯救人类困难血癌的志向。

3.北京博仁医院是华人乃至全球深受我们同侪信任的一流医院。

 

韩明哲

中国医学科学院血液学研究所血液病医院，造血干细胞移植中心主任

 

CD19CAR-T细胞治疗在复发和难治性急性B淋巴细胞白血病获得令人满意的缓解率，尤其是移植后复发的患者经CAR-T细胞治疗后桥接移植获得治愈的希望。但是CAR-T细胞治疗并发症给临床带来很多问题。潘静医生等博仁医院团队发表的文章提示输注低剂量CAR-T细胞不仅能降低CAR-T细胞治疗并发症，同时能获得很好临床疗效。这篇文章给我们提供宝贵的临床经验，即CAR-T细胞细胞治疗不能一味的注重输注大剂量细胞，制备技术良好的CAR-T即便输注少量也能获得很高的疗效。

 

周剑峰

武汉同济医院，血液内科主任

 

祝贺潘静、童春容团队和张鸿声教授合作，在CD22CAR-T治疗复发难治性ALL取得的成功。大家对CD22CAR-T靶点不陌生，在热点频出的CAR-T领域，CD22CAR-T似乎已经不是大家关注的焦点，其实不然。在双特异抗体、CD22ADC抗体和鼠源性CAR-T越来越多应用的今天，克服这些靶点的靶向治疗后复发，已经成为新的、亟待解决的问题，CD22CAR-T的出现比较好地解决了这个临床痛点，是一个重要的突破。鉴于CD22抗原表达密度下降是CD22ADC抗体或者CAR-T耐药的主要机制，在未来的工作中，能够达到低密度识别CD22的全人源CAR-T非常值得期待，目前全世界包括M971在内，研发新的CD22CAR-T，提高抗癌效率还有很大的提升空间。他们的工作无疑是这个趋势的一个代表性的进展。

 

竺晓凡 

天津血液病研究所，血液儿科主任

 

CD19 CAR细胞的问世给难治复发B-细胞急性淋巴细胞白血病的治疗带来了革命性的变化，但仍有部分病例出现复发。如何挽救，是临床上的重大难题，这个研究无疑给出了我们答案，为CD19 CAR治疗失败的案例带来了新的曙光。