编者按：嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在早期临床试验中获得成功案例，治疗疾病包括前B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）或B细胞淋巴瘤，是这类疾病革命性的抗癌疗法，为很多对于标准治疗无效患者提供了潜在的治疗选择。基于 JULIET研究的数据，Tisagenlecleucel（也称为KYMIRAH）成为第一个在美国获得批准的CAR T疗法; 2018年5月，美国食品和药物管理局批准tisagenlecleucel用于治疗2线以上的成人DLBCL患者。然而，长期应用经验表明由于CAR T细胞持续存在不良，仍有患者仅获得短暂缓解和/或由于抗原丢失或调节异常引起的癌细胞抵抗性。了解CAR T细胞治疗的局限性对于充分发挥这种新型治疗方法的潜力至关重要。来自美国NIH癌症研究中心儿科肿瘤科的Shah NN教授近期发表在Nat Rev Clin Oncol（ Nat Rev Clin Oncol. 2019Mar 5）的文章特别阐述了，哪些因素可以影响甚至阻碍CAR T细胞治疗后的持久缓解，主要集中在疾病复发的耐药抵抗机制。同时还提供了克服这些障碍的战略的概述，以便临床工作者更有效地将这一独特的治疗策略纳入标准治疗范。
Key Points：
1. 嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法是一种高效的过继细胞疗法的形式，在治疗B细胞急性淋巴细胞白血病或大B细胞淋巴瘤患者所获的的高缓解率已经证明了这一点，并且已经获得FDA批准。
2. 全面了解CAR T细胞治疗的局限性，有助于确定需要进一步完善研究的策略，以及改善患者预后。
3. 妨碍持久缓解及继续CAR T细胞治疗的因素包括： CAR T细胞制造问题，有限的CAR T细胞扩增和/或持续性，各种耐药抵抗机制和毒性。
4. 目前许多研究机构正致力于克服这些障碍的研发策略，以优化这一独特的治疗手段并扩展其治疗的适应症。近期已经有研究揭示或可以使用CAR T细胞治疗系统性红斑狼疮（Sci Transl Med. 2019 Mar6;11(482)）
图 1 | CAR T细胞治疗后无法获得持久缓解的因素和局限性.
该图总结了几个CAR T细胞治疗后，无法实现持久缓解的因素：
首先，CAR T产品生产本身有几个原因：对于某些患者，CAR T细胞产品不能成功制造或生成的CAR T细胞无法充分扩增（在体外制造过程中或在体内给药后）;在其他患者中，问题体内有限持久性是疾病复发的潜在机制。
第二，抗原调节 – 体现在恶性B细胞表达的CD19和/或CD22丢失或下调 - 使抗原逃逸成为一种对CAR T细胞治疗耐药的机制，这也可能是非B细胞恶性肿瘤（包括实体瘤）的问题。
第三，CAR T细胞治疗的特征性毒性 - 主要是严重的细胞因子释放综合征（CRS）和/或神经毒性 ，而这些毒性可能是致命的，因此在一小部分患者抵消了治疗益处的可能性。此外，关于CRS治疗干预对CAR缓解持久性的影响的数据仍然未知。
第四，未满足的需求包括一些疾病背景，这些疾病背景是正在进行的优化临床研究工作的重点CAR T细胞疗法的实用性。例如，虽然抗CD19 CAR T细胞可以为成年人提供实质性益处淋巴瘤的完全缓解率低于白血病患者。
最后，CAR T细胞治疗对淋巴瘤和侵犯中枢神经系统（CNS）患儿的影响仍属于未知。值得注意的是，此类疗法目前重点正在研究实体肿瘤的应用和优化反应的方法。
表 1 | 汇总：已发表CAR T细胞治疗的临床试验：检测到的抗原丢失或水平调节的数据。
如表1 所示：CAR T细胞治疗的反应率，持续缓解和治疗后复发的情况。随着FDA先后批准Axicabtagene Ciloleucel（Axi-Cel）和tisagenlecleucel（KYMIRAH）应用于临床，CAR T细胞疗法为R/R（难治复发）大B细胞淋巴瘤提供了非常有效的治疗方法; 但是，在这种情况下也存在特殊的挑战，相较于ALL患者中采用抗CD19 CAR T细胞治疗可以获得67-93％的缓解率，在淋巴瘤则表现出包括较低的缓解率（Axi-Cel的关键试验中CR为30％，KYMIRAH研究中CR为54％），同时对于复发的机制尚不明确。
表 2 | 目前正在USA和UK进行的多抗原CAR T 细胞治疗临床试验
来自美国国家癌症研究所专家提出的应对策略
首先，针对抗原下调的问题，采取组合多抗原靶向的发展策略，确保对每种抗原的有效反应是必不可少的。然而，开发多功能性，多目标构建体并非易事，且高度依赖于临床前研究来识别具有兼容生物活性同时靶向抗原的共建体，目前来自美国NIH癌症研究中心儿科肿瘤科的Qin， H和同事报道了靶向CD19和CD22的双嵌合抗原受体的临床前研究（Mol. Ther. Oncolyt. 11， 127–137，2018）。
其次，针对CRS相关毒性，要了解在不同的靶向产品中，毒性反应是不同的；CRS预防策略已经逐步在临床经验积累的过程中获得，激素是否延长使用的问题还需要在今后的临床试验中获得进一步验证。
再次，对于AML如果长期广泛抑制多系骨髓细胞，或者需要长期免疫球蛋白替代治疗在临床操作层面上也有问题，在这种前提下使用持久性较短的CAR T细胞产品，获得有效反应后给予与同种异基因造血干细胞移植，可能是合理的战略。第一个用于人体研究， 使用含抗CD123，CD28结构域的CAR T细胞治疗，显示出有效的抗白血病活性而没有长期骨髓抑制。目前也有设计基于CD28的抗CD33靶向骨髓细胞CART细胞产品，计划进行临床试验。
作者最后总结
CAR T细胞疗法是有史以来最有希望的抗癌疗法之一。 然而，由于技术局限性和临床实践应用依旧存在许多挑战，科学家也致力于改进现有技术使所有接受治疗的患者能够获得持久的缓解。从CAR T细胞制造考虑因素 - 从患者选择到输注产品的特性以及随后细胞扩增的可能性充分考量；其次，对于有反应的患者，确认CAR T细胞持久性和抗原丢失监测是复发预测和预防策略的必要条件；再次，类似于多药物化疗，多抗原靶向策略可能解决这些复发机制，因此可能是更持久缓解的途径。在非B细胞恶性肿瘤患者中优化方案是该免疫治疗领域研究的下一个研发方向，尽管前进的道路上要克服许多障碍，但随着科技进步科学工作者从未停下研发的脚步，密切关注新型CAR构建体的设计，扩大其适应症如如实体瘤。
参考文献：
1. Shah NN， FryTJ. Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy. Nat Rev ClinOncol. 2019Mar 5.
2. Kansal R1， Richardson N， et al. Sustained B cell depletion byCD19-targeted CAR T cells is a highly effective treatment for murine lupus.SciTransl Med. 2019 Mar 6;11(482)3. Budde， L. et al. Remissions ofacute myeloid leukemia and blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm followingtreatment with CD123-specific CAR T cells: a first-in-human clinicaltrial. Blood 130 (Suppl)， 811 (2017)4. Qin， H. et al. Preclinicaldevelopment of bivalent chimeric antigen receptors targeting both CD19 andCD22. Mol. Ther. Oncolyt. 11， 127–137 (2018)
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