闫敏教授、耿翠芝教授、杨谨教授访谈

 

IOF：IMpassion130研究取得了令人振奋的阳性结果，可以说乳腺癌也自此开启了免疫治疗的时代，我们知道IMpassion130选择的是晚期TNBC的患者，您能为我们介绍一下为什么会有这样的人群选择吗？

 

耿翠芝教授：大家知道三阴性乳腺癌（TNBC）分子学特点是ER（-）、PR（-）、HER-2（-），它既没有激素受体的靶点，也没有HER-2阳性的靶点，所以在治疗上存在很大的麻烦，总给我们无的放矢的挫败感。TNBC缺乏有效的治疗靶点，因而预后较差，其PFS大约是五个月左右，OS也仅是15个月左右。

 

许多研究正在积极寻找TNBC有效的治疗靶点。在这些研究当中，PARP抑制剂奥拉帕利在2018年1月份已经被批准用于晚期乳腺癌的治疗。但是在TNBC当中，携带BRCA胚系突变的乳腺癌大概仅有10%到20%左右，余下部分的TNBC患者治疗仍需另辟蹊径。通过以往的检测结果来看，我们发现三阴乳腺癌的PD-L1检测表达率还是比较高的，所以才有了IMpassion130中应用PD-（L）1免疫检查点抑制剂治疗TNBC的尝试。

 

IOF：我们看到三期IMpassion130的研究设计相对比较简单，902例不可手术的局部晚期或者转移性乳腺癌患者1：1随机接受一线atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗，该研究的详细结果是怎样的呢，我们该如何解读这些数据？

 

闫敏教授：这个研究的设计确实比较简单，但是样本量比较大，共纳入了902例患者。其主要终点是研究者评估的PFS。我们可以看到在ITT人群中，实验组和对照组的PFS分别为7.2个月和5.5个月，HR为0.8。而在PD-L1阳性的患者群体中，PFS的差异更明显，实验组和对照组的PFS分别为7.5个月和5.0个月，它的HR是0.62。这是有明显的统计学差异的，也是达到了阳性的结果，所以说患者是有很好的PFS获益的。

 

目前总生存期的数据现在还没有成熟，但是我们已经看到了很好的趋势。ITT人群中实验组和对照组的OS分别为21.3个月和17.6个月。在PD-L1阳性人群中的差异更加明显，实验组和对照组的OS分别为25.0个月和15.5个月。

 

从PFS亚组分析来看，各亚组与ITT人群基本一致，都获得了比较好的结果，但是PD-L1阳性的人群更好一些，这一结果就提示我们，PD-L1表达阳性的患者可能是更合适此治疗的群体。综合来说，对于TNBC的患者群体，尤其是PD-L1阳性的群体，PD-（L）1免疫检查点抑制剂治疗可以获益。

 

IOF：如何看待IMpassion130研究中atezolizumab组的安全性？

 

杨谨教授：IMpassion130的安全性数据也是展现得非常全面，我们可以看到atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇在总体人群中的安全性和耐受性跟目前应用单药，包括atezolizumab和白蛋白结合型紫杉醇，风险是一致的，并没有出现新的毒副反应和不安全的信号。实验组和单药组中因药物的毒性导致死亡的比例都为1%。联合治疗组的停药比例是16%，而单药治疗组的停药比例是8%。我们可以看到，无论是联合治疗组还是单药治疗组，导致停药的不良事件主要是来自于外周神经毒性，这也是白蛋白结合型紫杉醇药物的毒性特点。

 

在剂量的调整上，可以看到两组的剂量调整比例都是40%多，而且在atezolizumab联合治疗组中，有一些毒性是跟atezolizumab的免疫治疗相关性的，包括甲状腺功能紊乱（甲状腺功能减低（17%）、甲亢（4%））、肺炎（3%）等，这些副反应的比例都不是很高，而且主要是1-2级。总体来说在联合治疗组，因为毒性的不良事件导致试验中断的比例是比较低的，只有6%。这些都说明了PD-L1单抗联合白蛋白结合型紫杉醇不仅是是针对TNBC有效的联合药物组合，而且是一个安全的药物组合，同时也显示出化疗联合免疫抑制剂的组合在TNBC的一线治疗中未来的前景。

 

IOF：用药前是否需要PD-L1检测，目前PD-L1检测的方法和标准是怎样的？

 

耿翠芝教授：就免疫治疗本身来讲，很多肿瘤做不做PD-L1检测是都是可以的。在IMpassion130的这个研究中总体的PFS也是获益的，但PD-L1阳性的人群获益率更高。根据上述的数据，对于PD-L1表达阳性的患者来说，其HR可以达到0.62，这是相当不错的结果。从这个角度上来讲，我们还是建议进行PD-L1检测。目前检测设备是病理科最常用的Ventana，用sp142试剂盒检测肿瘤组织中免疫细胞PD-L1的表达，染色比例≥1%即为阳性，在判读上是非常容易的。

 

IOF：PD-1/PD-L1免疫治疗与传统的化疗与靶向治疗相比的特点是什么？

 

闫敏教授：化疗药物的作用机制大家都非常熟悉了，主要作用于细胞周期的增殖期，对休眠期的细胞是很难起到作用的。化疗药物作用于DNA，造成DNA的损伤，导致细胞直接的死亡和损伤。除了对肿瘤细胞，它对正常细胞也有同样的杀伤作用，所以就会有比较大的副作用。近年来一些靶向治疗的药物除了能干预肿瘤细胞的增长，具有靶点作用，另外也会有一定的免疫治疗特点。比如曲妥珠单抗，它除了能直接靶向阻断HER-2的信号通路之外，还会有一些免疫效应，如ADCC效应等。这种免疫效应在肿瘤治疗中有时候会带来意外的惊喜。比如在治疗效果不错的情况下，停药以后它甚至还能有很长的时间不出现复发转移。所以说免疫制剂在肿瘤治疗中会带来一些特殊的、意外的可喜效果，一定程度上是可预期的。

 

atezolizumab是基于PD-（L）1免疫负调节机制的药物，不再是药物与肿瘤细胞的直接对抗，而是通过解除免疫循环中的免疫抑制，从而让人体自身，特别是肿瘤微环境中的免疫功能达到正常化，去消除肿瘤细胞，以及对身体的损伤。因此可以获得更令人惊喜的治疗效果。因为作用机制的不同，它不会像化疗药物一样，在肿瘤进展以后就不再起作用；而是可以通过免疫功能的正常化，微环境的正常化这种机理，有可能会在肿瘤进展以后仍然能带给我们一定的好处，继续发挥持久的抗肿瘤效应。

 

IOF：目前的几个免疫治疗药物是否有区别？是否可以互相替换？

 

杨谨教授：目前的国内外已经上市了很多的PD-1和PD-L1单抗，每个药物审批获得的适应症有很大的区别，从目前其他肿瘤的数据来看，每个药的优势人群也不是完全相同的。免疫治疗可以说是方兴未艾，还有很多未知的领域。我个人认为，目前这些单抗还是有区别的。第二，PD-1和PD-L1还是存在的一定的差别，因为PD-1单抗除了抑制PD-1和PD-L1结合以外，还在一定程度上抑制了其与PD-L2的结合，而PD-L2在人体正常组织中、细胞中也有表达，那么这种阻断的交互作用会在一定程度上影响免疫稳态，有增加人体自身免疫风险的潜在可能。而atezolizumab作为一个PD-L1的单抗可以在一定程度上保留了部分PD-L2和PD-1之间的交互作用，最小限度的影响免疫细胞的稳态。这种交互作用从理论上来说，有助于预防自身免疫反应发生，特别是在肺部。因此，从机制上看PD-L1单抗的安全性应该会更好一些

 

PD-L1单抗除了能够抑制PD-1和PD-L1的结合，减除肿瘤微环境的免疫抑制的作用以外，它还可以抑制B-71与PD-L1的结合，这也在一定程度上促进了T细胞的激活，增加人体的免疫潜能。第三，不同的单抗，不管是PD-1还是PD-L1单抗，目前检测的标准平台对每一个单抗都有一个配套试剂盒，对atezolizumab使用的是sp142的检测方法。对于这些不同检测方法的一致性还有待于同质化以及未来更多的探索。所以对于不同药物之间可否替换的答案目前是否定的。

 

IOF：目前国内是否有乳腺癌atezolizumab免疫治疗的研究？

 

耿翠芝教授：IMpassion130是一个全球性的多中心临床研究，其中也有亚洲的部分国家参与了，包括我们中国台湾、中国香港，还有日本、新加坡等，只是很可惜我们大陆没有参加这次的临床实验。但是大家也不必沮丧，目前我们有正在进行的IMpassion131，这也是一个全球性的多中心临床研究。该研究有我们中国大陆大约17个乳腺中心参加，PI是徐兵河教授。

 

今天在座的我们三位所在的乳腺中心都先后启动了这个临床研究。该临床研究和IMpassion130不同的地方是：它是以2:1进行的入组，也就是说研究组是二，对照组是一。研究使用的药物不是白蛋白结合型紫杉醇，而是普通的紫杉醇，这个药物的可及性会更好一些。我们是很期待这个临床研究会取得更好的结果的。除此之外，目前还有一项全球性研究是关于早期乳腺癌辅助应用atezolizumab的，即复旦大学肿瘤医院的邵志敏教授牵头的IMpassion030研究，大约有29个乳腺中心参与了此项临床研究，IMpassion030研究目前还在启动前的准备中。

 

以上目前在国内进行的两项有关atezolizumab的临床研究。就目前来看，IMpassion030还没有启动，但IMpassion131已经有多家乳腺中心已经启动了，在这里我也要给IMpassion131做一个宣传。IMpassion131主要针对局部病灶不可手术的晚期患者，或者是转移性乳腺癌患者的一线治疗，对比atezolizumab加紫杉醇和安慰剂加紫杉醇的治疗效果；患者以2:1的比例进行入组。在atezolizumab还没有上市的情况下，我希望国内的药物临床试验能够一定程度改善免疫治疗药物可及性，从而使患者获得更好的治疗机会。

 

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