编者按：精准治疗依然是目前肿瘤领域热议的话题。在9月22日“CSCO青年专家委员会——胃癌继续教育”专场上，来自 北京大学肿瘤医院的李健教授深入剖析了结直肠癌精准治疗的现状与未来发展方向。

实体瘤的药物治疗已经从针对肿瘤细胞DNA合成期或有丝分裂期广谱杀伤的细胞毒药物治疗，逐步走向了针对肿瘤特异性驱动基因的精准分子靶向治疗。在结直肠癌领域，RAS/RAF通路、PI3K通路、WNT通路的激活被认为是肿瘤发生的主要途径，也成为了分子靶向药物研发的主要方向。

分子分型指导下的结直肠癌精准药物治疗

RAS与BRAF

RAS与BRAF基因突变已经被证实与结直肠癌的预后相关，BRAF V600E突变的肠癌预后最差，RAS突变亚组次之，相对较好的是RAS与BRAF均为野生型的肠癌类型，在RAS突变亚组中，最新研究显示NRAS突变患者的预后差于KRAS突变，而在BRAF突变亚组中，BRAF 非V600E突变人群预后与BRAF野生型近似。

RAS/BRAF野生型的转移性结直肠癌，抗EGFR单抗已经被证实可有效缓解肿瘤，延长总生存期，尽管仍存在左右半结肠癌疗效差异的争议问题；而目前最大的难点在于RAS突变型患者的治疗选择，截止目前，尚未出现有效的RAS基因抑制剂在临床研究中证实有效，更多的目光集中在RAS基因下游的MEK基因的抑制，前期MEK基因抑制剂联合PD-L1单抗治疗RAS突变型肠癌获得了20%的缓解率，并不能让人满意，因此，目前针对RAS突变型肠癌，抗VEGF单抗联合细胞毒药物仍旧是主要的治疗手段。

BRAF V600E突变肠癌被认为是生物学行为不佳的亚组，恶性度高，进展快，由于BRAF基因被抑制后，会激活EGFR旁路通路，引起肿瘤信号传导，因此，单一的BRAF抑制剂治疗未能取得满意效果，目前，BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗与细胞毒药物伊立替康，甚至进一步联合RAF的下游基因MEK抑制剂，初步证实可取得较好的肿瘤控制。

此外，在上述方案无法实施的情况下，三药化疗联合抗VEGF单抗仍被推荐作为重要的治疗方案。与此同时，临床也可发现并非全部的BRAF V600E突变亚组均呈现出高度恶性的表现，少数患者也可获得长期生存，北大肿瘤与中山肿瘤合作开展的研究项目初步发现不同预后的BRAF V600E突变患者，在组织与外周血ctDNA与TMB的检测结果存在显著的差异，后期验证工作正在进行中。

MSI

微卫星高度不稳定性肠癌被证实可从免疫检查点抑制剂治疗中获得明显益处，无论是PD-1单抗单药治疗，还是PD-1单抗与CTLA4单抗联合治疗中，均获得了较高的肿瘤缓解率，而该类患者对细胞毒药物治疗缺乏敏感性，因此，免疫治疗有可能成为该类亚组人群的首选方案。但对于该亚组人群，依旧有部分MSI-H患者对免疫治疗并不敏感，目前尚缺乏对MSI-H肠癌接受免疫治疗疗效预测因子，包括PD-L1的表达，均未能证实可有效预测疗效。

更为困难的是，MSI-H患者仅占据晚期肠癌患者的3%-5%，占据绝对多数的MSS肠癌无法从免疫治疗中获益，如何将这些“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”是目前研究的热点，抗血管生成药物联合PD-1单抗成为主要的关注焦点，特别是对于免疫治疗可能获益的MSS人群，包括MSI-L、PD-L1阳性表达、高TMB的右半结肠癌，能否从抗血管生成联合免疫治疗中获益将成为下一步研究方向。

HER-2

HER-2基因扩增的乳腺癌与胃癌接受抗HER-2治疗取得满意疗效，在晚期肠癌中，依旧有3%左右的患者存在HER-2扩增，特别是直肠癌患者中的比例相对更高，该类患者接受抗HER-2治疗已经在多个小样本研究中显示出较好的客观缓解率，有望为HER-2扩增的肠癌亚组人群提供新的治疗选择；同时，在RAS/BRAF野生型患者中，HER-2扩增患者接受抗EGFR单抗治疗可能效果不佳，因此，HER-2检测应逐渐被纳入晚期肠癌的常规基因检测。

液体活检与NGS在结直肠癌中的应用

随着二代测序技术的应用，一些罕见的基因突变类型，特别是FGFR、NTRK、RET、ALK等基因融合可能被筛选出，尽管发生率极低，但一旦筛选出该类融合基因，现有针对上述融合基因的药物治疗可能取得比常规治疗更加理想的疗效。

同样，液体活检技术因其创伤小、可动态监测、可克服肿瘤异质性等诸多优点，未来在监测肿瘤术后复发、靶向药物治疗过程中靶基因的突变状态改变等多个领域，可发挥重要的作用。

随着新的检测技术与大量新药的研发，结直肠癌的精准药物治疗已经成为必然的趋势，面对扑面而来的海量数据与日新月异的诊疗观念，我们既要保持开放的心态去迎接新事物，又不能不加思考的人云亦云，现有的科研环境与学术环境为国内医生提供了开拓思维并可能付诸实施的平台，中国患者和西方患者的基因分型并非完全一致，相信有一天，我们会用更多自己的成果去指导国人的精准治疗。