上世纪的诺贝尔奖两次授予前列腺癌的相关研究成果：1966年的Huggins教授因为1941年发现去势或雌激素治疗能缓解前列腺癌而获奖，这项研究具有划时代的意义，首次证实肿瘤能够被化学药物所控制；1977年Andrew教授分离得到黄体生成素释放激素（LHRH）而获奖，这项研究揭示激素调控的下丘脑垂体性腺轴，开启了深入分析雄激素调控和对应治疗的大门。
朱耀
在各种实体肿瘤的全身治疗中，前列腺癌内分泌治疗的反应最具可重复性、持久性和有效性。芝加哥大学Huggins教授于1941年首先报道了21例晚期前列腺癌患者的临床症状在手术去势治疗后得到显著改善。自此，前列腺癌内分泌治疗经历了70余年的探索优化。进入新世纪以来，基于激素调控的内分泌、旁分泌和分子作用机制得以深入了解，前列腺癌内分泌治疗新药研发取得喜人成绩，阿比特龙和恩杂鲁胺等新型内分泌治疗效果十分抢眼，且用药方式和相关副作用也有长足进步。
内分泌治疗新药概览
手术或药物去势联合第一代非甾体类抗雄药物的“全雄激素阻断”，在晚期前列腺癌中并不能全面而持久地抑制体内雄激素水平。近年来的研究进一步强化了雄激素—雄激素受体轴在前列腺癌进展中的关键作用，设计开发了许多新型内分泌治疗药物。
阿比特龙
雄激素的合成大部分依赖于细胞色素酶P450（CYP）家族，而阿比特龙能够显著抑制CYP17A1的活性。阿比特龙单药会导致继发性的盐皮质激素升高，因此需要联合低剂量的外源性类固醇激素。
Ⅲ期随机对照临床试验COU-AA-301，比较了阿比特龙联合强的松对照安慰剂联合强的松在多西他赛失效的前列腺癌中的疗效。最终结果显示中位生存从11.2月显著延长至15.8月，死亡风险降低26%。次要研究终点分析显示：阿比特龙的PSA反应率（29.5% vs. 5.5%），PSA进展时间（8.5月 vs. 6.6月）和影像学进展时间（5.6月 vs. 3.6月）均优于安慰剂。
随后的COU-AA-302研究探讨了阿比特龙对于化疗前前列腺癌患者的疗效，入组人群为转移性前列腺癌患者随机接受阿比特龙联合强的松或安慰剂联合强的松。中期结果显示阿比特龙的影像学进展时间显著优于安慰剂组（16.5月 vs. 8.3月），风险降低47%。中位随访22.2月时阿比特龙组的中位生存仍未达到，而强的松组为27.2月。阿比特龙的副作用主要与盐皮质激素活性增加相关，包括高血压、低血钾和水钠潴留（发生率为55%）等。
恩杂鲁胺
抗雄药物通过拮抗雄激素受体发挥阻断前列腺癌激动轴的作用。氟他胺和比卡鲁胺等第一代抗雄药物的AR拮抗作用较弱，肿瘤可通过AR过表达和突变而产生耐药性。恩杂鲁胺等新研发的第二代抗雄药物，与AR的结合能力更强，雄激素阻断作用更显著。
AFFIRM试验是恩杂鲁胺的首个Ⅲ期临床研究，主要针对化疗后进展的转移性前列腺癌。研究结果显示恩杂鲁胺组的中位生存期显著优于对照组（18.4月 vs. 13.6月），PSA反应率也明显占优（54% vs. 2%）。在生存质量评估和骨相关事件发生时间方面，恩杂鲁胺也显示出明显的优势。
对于多西他赛化疗前的转移性前列腺癌患者，PREVAIL研究探讨了恩杂鲁胺的疗效，入组人群不伴有症状或症状轻微。中期分析时即显示出恩杂鲁胺组的显著生存优势：12个月时的影像学无进展率在恩杂鲁胺组为65%，而对照组为14%，进展风险降低81%。数据分析时恩杂鲁胺组72%的患者仍然存活，而对照组仅63%，死亡风险降低29%。两项研究中恩杂鲁胺组副作用发生率和对照组类似。
表1
内分泌治疗作为局限性前列腺癌的单一治疗
内分泌治疗不推荐作为局限性前列腺癌的单一治疗手段，在多项临床研究中得以验证。SPCG-7/SFUO-3研究比较了内分泌治疗和内分泌治疗联合放疗治疗局限性前列腺癌。中位随访7.6年后，内分泌治疗组和联合放疗组的10年前列腺癌相关死亡率分别为23.9%和11.9%，相对风险增加56%；10年的总体死亡率分别为39.4%和 29.6%，相对风险增加32%。PR3/PR07研究采用了更符合现代要求的内分泌治疗手段（内分泌治疗手段为双侧睾丸切除或LHRH激动剂，前列腺区域放疗剂量为65-69Gy）。中位随访8年的数据显示内分泌治疗联合放疗较单纯内分泌治疗显著降低死亡风险30%，10年肿瘤相关死亡率在联合治疗组为15%，而单纯内分泌组为26%。这两项研究均支持单用内分泌治疗不推荐在局限性前列腺癌中应用。
值得一提的是，内分泌治疗在亚洲人群中的远期疗效似乎优于欧美人群。通过比对美国和日本人群数据库的资料显示，接受内分泌治疗的日本患者的肿瘤相关死亡风险比美国患者降低48%。因此内分泌治疗在亚洲人群中的疗效仍需要通过随机对照临床试验进一步阐明。
手术和放疗前的新辅助和辅助内分泌治疗
近期的荟萃分析总结了前列腺癌根治术前新辅助内分泌治疗的疗效，结果显示新辅助内分泌治疗降低切缘阳性率和淋巴结阳性率，并提高了完整切除的几率，但是总体生存的数据没有显著差异，因此目前并不建议常规开展术前新辅助内分泌治疗。有研究报道，辅助内分泌治疗在淋巴结转移阳性的前列腺癌患者中可长期获益。
SWOG S9921试验通过随机分组比较单纯辅助内分泌和辅助内分泌联合化疗对高危局限性前列腺癌的疗效，入组患者除了淋巴结转移以外还参考Gleason评分、PSA、肿瘤分期和切缘阳性情况。通过对单纯辅助内分泌治疗组的分析发现，患者的5年无生化复发率达到92.5%，5年生存率为95.9%。这也显示出辅助内分泌治疗联合手术能够达到较好的疗效，但是否优于推迟的内分泌治疗仍无定论。
对于接受放疗的前列腺癌患者，联合内分泌治疗的意义更显著。近期研究在治疗病例选择、治疗时间和治疗方式上的数据结果提示，内分泌治疗是中高危前列腺癌放疗的重要辅助手段，而治疗时间长短依据肿瘤风险有所不同。
持续和间歇内分泌治疗
间歇内分泌治疗（IHT）通过反复调节睾酮水平实现雄激素敏感期的延长，并通过停药期改善患者的生活质量、减少内分泌治疗副作用。细胞和动物研究均提示间歇治疗可能会推迟去势抵抗性前列腺癌的发生。Crook等首先报道了局限性前列腺癌放疗后PSA升高患者接受间歇和持续内分泌治疗的对照结果。中位随访6.9年，79%的间歇内分泌治疗患者能够恢复到进入临床试验时的睾酮水平，间歇内分泌治疗对于体力状况、疲乏、尿路症状、潮热、性功能改善均有效。间歇治疗组的中位总生存为8.8年，而持续治疗组为9.1年，没有显著差异。研究结论提示对于放疗后复发的前列腺癌患者，间歇内分泌治疗并不劣于持续内分泌治疗。但IHT仍然无法取代CHT在新发转移性前列腺癌中的基石地位。
虽然IHT的实施细节例如用药方案（单用LHRHa还是联合应用）、治疗时间长短和停药用药依据（PSA或睾酮水平）仍然缺乏统一标准，但是基于以往的Ⅲ期临床研究，仍然可以总结出基本的实施规律。IHT开始前需要首先进行诱导治疗（3-8个月），如果诱导后PSA显著降低（<4ng/ml）才可以进入下一步的间歇期。后续的停药时间主要根据症状和PSA变化决定，当PSA升高至10-20ng/ml时可以开始下一周期的治疗期直至PSA降低至设定阈值。如果经过完整的治疗期PSA和症状仍无法缓解，则肿瘤进入去势抵抗状态。
表2
诺贝尔奖的启示
前列腺癌治疗两次获得诺贝尔奖的意义深远，开创了泌尿外科医生从更深远的角度影响人类健康。正如推荐Huggins教授提名诺贝尔奖的学者所述，“Huggins教授的研究不仅仅减轻了前列腺癌患者的痛苦、延长了他们的生命。更重要的是对于研究和治疗肿瘤提供了全新、可行的理念和模式”。而Huggins教授在诺贝尔致辞时提出的问题——“一些肿瘤细胞具有不同的激素敏感性，肿瘤细胞在给予大剂量激素时反而会死亡”——仍然具有深远的研究意义和现实价值。站在前人的肩膀上，前列腺癌的下一个诺贝尔奖需要再攀高峰，不仅需要对前列腺癌治疗有重要意义，而且对其他肿瘤治疗等全领域进步也将带来借鉴价值。
专家简介
朱耀
肿瘤外科学博士，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师，主攻前列腺癌的微创根治术和综合治疗，熟练开展保留性神经和尿控的前列腺癌根治术，手术录像入选《中国肿瘤外科杂志》2016年8卷2期。入选2016年上海市青年科技启明星计划、第七届复旦大学十大医务青年和第三批复旦大学卓学人才计划，获得2015第一三共制药奖教金。
近年来在国际一流学术刊物上以第一作者和通讯作者发表论文四十余篇，其中15篇发表于美国泌尿外科学会官方杂志Journal of Urology和英国泌尿外科学会官方杂志BJU International，研究成果被纳入欧美泌尿外科诊治指南和经典教科书。作为课题负责人承担国家自然科学基金两项，获批实用新型专利1项。曾受邀在美国M.D.安德森癌症中心和日本金泽大学做专题学术报告，多次在欧美泌尿外科年会做会场发言交流。2012年作为项目第二完成人获得上海市科技进步奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖和教育部高等学校科技进步奖二等奖。
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