术前放化疗与直接手术治疗对（交界性）可切除胰腺癌治疗效果的研究（PREOPANC-1）：一项随机、对照、多中心III期临床试验（LBA4002）

 

背景

 

目前，对于（交界性）可切除的胰腺癌的治疗标准是手术后行辅助化疗。以前的研究显示出新辅助治疗的益处。据此研究者进行了一项多中心III期随机对照临床试验来评估术前放化疗的效果。

 

方法

 

病理证实的（交界性）可切除胰腺癌患者随机分为：直接手术（A组）和术前化放疗（B组），随后均进行辅助化疗。其中，术前放化疗包括15次2.4Gray（Gy）的放疗以及吉西他滨化疗，化疗剂量为1000 mg/m2，1、8、15d方案。术前与术后化疗均采用以上吉西他滨方案。

 

主要研究终点为总生存期（OS），次要终点为R0切除率，无疾病生存期（DFS），无远处转移间期（DMFI），无局部复发间期（LRFI）和药物毒性等。实验周期为2013年4月23日至2017年7月25日。

 

结果

 

本Ⅲ期研究共入组246名患者（A组127名，B组119名）。目前，已观察到142项主要事件（142/176）。结果显示B组即术前放化疗组总生存期显著优于A组（中位数13.5 vs.17.1个月；HR 0.71；P=0.047）。

 

同样地，对于R0切除率（31% vs. 65%，P≤0.001），DFS（中位数7.9 vs. 11.2个月；HR 0.67；P=0.010），DMFI（中位数10.2 vs. 17.1个月；HR 0.63；P= 0.012）和LRFI（中值11.8 vs.未达到；HR 0.47; P<0.001）等事件，B组优于A组。A组手术切除率为72%（91/127），B组为62%（74/119）（P=0.15），无显著性差异。

 

两组之间3级及以上的不良事件发生率无显著性差异（P=0.17）。对实际接受手术切除的患者进行亚组分析的结果显示中位OS分别为16.8和29.9个月（P<0.001）。

 

结论

 

研究初步数据显示，与直接手术相比，术前放化疗显著改善（交界性）可切除胰腺癌的预后。

 

大咖解读

 

JAMA Surg在2016年8月17日公布了MD 安德森肿瘤中心的“A021101”结果，这是一项单臂II期小样本研究，患者接受mFOLFIRINOX 4周期后给与5.5周的外照射50.4Gy(同步希罗达)，有效患者接受手术，最后给与2周期GEM辅助。 9/22例完成了所有治疗，2例CR、4例PR。除此以外都是单中心回顾性研究，样本量几乎没有超过100，可见术前放化疗同步(CRT)之不易。新辅助的优势：降期、切缘和减少联合脏器切除术后并发症，劣势：有可能延误病情、没有高级别循证医学证据、对OS的影响未知。

 

PREOPANC研究是一项荷兰胰腺癌协作组的随机、对照、多中心III期临床试验，需要解读。从参加人员的单位组成可以看出，以外科和放疗科为主，肿瘤内科、影像科参与少。PREOPANC同步放疗的剂量36Gy(2.4Gy/15次)，术前诱导2周期，术后辅助4周期，与A021101不同。到底是前2后4，还是前4后2，现在还没有答案。另外，到底是强诱导抑或弱诱导，悬而未决；到底是普放还是大分割，有待考证，这些问题需要相关预测因素支持！

 

边缘可切患者(BRPC)在立即手术组占46%(58例)，69例可切除病例，实际手术者91例，应该包括了22例BRPC；BRPC在诱导组占53%(63例)，可切除者56例，实施手术者72例，应该包括了16例BRPC。但是R0切除率出现了明显差异，部分病例在诱导组成功转化(R0切除率 63%vs 31%)。另一方面，立刻手术组即使初始评估为可切除患者，实际上R0切除率还是很低。引申的问题是，可切/边缘可切的标准把握，可能反面印证了研究参与者的缺陷，A021101研究过程中需要3次肿瘤评估，即影像科参与，而本研究未提及评估次数，有无影像科研究者参与不得而知。

 

初步结果仅为149/176事件，中位OS：13.7 vs 17.1个月(HR 0.74，P=0.074)；中位DFS：7.9 vs 9.9个月(HR 0.71，P=0.023)；仅在R0 / R1切除后的亚组观察到中位生存期优势: 16.8 vs 42.2个月(P<0.001)。从目前尚不成熟的数据分析，CRT序贯手术优于直接手术。但本项III期研究将可切除和BRPC患者整合到一起分析，笔者认为值得商榷，到底多少BRPC转化为R0切除没有交代；甚至有多少可切除的病例最后没有实现R0切除，细细品味让人不寒而栗。

 

专家简介

 

刘秀峰 教授 解放军八一医院

 

解放军八一医院全军肿瘤中心肿瘤内科   主任/主任医师

 

CSCO  理事/副秘书长

 

CSCO  肝癌专家委员会秘书

 

CSCO  胆道肿瘤专家委员会副主任委员

 

CSCO  胰腺癌青年专家委员会副主任委员

 

CSCO  抗肿瘤药物安全管理临床研究协作组委员

 

CSCO  免疫治疗专家委员会委员

 

CSCO  胃肠间质瘤专家委员会委员