TCGA (The Cancer Genome Atlas) 数据库是由美国国家癌症研究所(NCI)和人类基因组学研究所(NHGRI)牵头创立的癌症基因组学研究项目，经过10多年的发展，已经发展成为横跨33种主要肿瘤类型、超过11000例患者、汇聚了DNA、RNA、表观遗传修饰、蛋白质等多个层面组学信息的数据库。就在今年4月，TCGA项目组在Cell系列杂志发表了以“Pan-cancer Atlas”为题的一系列组学研究成果，通过27篇互相关联的系列文献，对肿瘤从起源、恶性进展和分子信号通路特征等层面进行了深度解析，为肿瘤防治策略指明方向。

 

其中最具突破性的发现为泛肿瘤类别的分析。研究将多种肿瘤分为三大类群，具有各自的独特性，分别是包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌等在内的妇科肿瘤类；包括膀胱癌、宫颈癌、食管癌、头颈部癌及肺癌等鳞状细胞癌类以及以胃癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌为代表的消化道肿瘤。这三大类群各有独特的分子通路失调，我们关注的消化道肿瘤则主要体现在免疫检查点、白介素类、细胞增殖周期相关和细胞黏附相关等通路的改变。根据分子突变特征和甲基化类型对33种肿瘤分为28类，消化道肿瘤在其中几个大类呈现高度集中，主要特征在于13号染色体的扩增和18号染色体的缺失，同时免疫浸润较强，提示免疫治疗可能是消化道肿瘤较好的治疗前景。

 

此外，TCGA研究团队在之前胃癌分子分型的基础上进行了胃肠道肿瘤 (GIAC， Gastrointestinal Adenocarcinomas) 的分子分型，分为EBV、MSI、HM-SNV、CIN和GS五个类型。其中四类与经典的胃癌分子分型特征保持一致，而HM-SNV型则具有高突变和单核苷酸多态性特征。五个类型中，以食管癌/胃癌为主的上消化道肿瘤和以结直肠为主的下消化道肿瘤，CIN (染色体不稳定性) 类型的分布具有差异，在上消化道肿瘤以CIN-focal型 (高基因组和oncogene扩增) 居多，CIN-broad型 (低扩增，高突变) 较少；而下消化道肿瘤则以CIN-broad型为主，该型具有更多的PIK3CA突变和TGF-β通路改变，预后较CIN-focal更好。

 

此外，高甲基化表型 (CIMP-H) 在上下消化道肿瘤皆有发现，低甲基化表型 (CIMP-L) 在上消化道肿瘤中多伴有KRAS扩增，而在下消化道肿瘤中多伴有KRAS突变。值得一提的是，胃肠道肿瘤的免疫浸润程度总体上从EBV型、MSI型、HM-SNV型、CIN型到GS型依次递增，但上下消化道肿瘤的同一分型之间仍存在着不小的差异。

 

在33种肿瘤中，87个驱动基因在超过2种肿瘤中出现了突变，142个驱动基因在1种肿瘤中发生突变。这些关键的突变发生在以IDH1、IDH2、GNA11、GNAQ、GNAS、EGFR、ERBB2、ERBB4、KRAS、PIK3CA、RHOA、AKT1、CTNNB1等为代表的癌基因和以CASP8、CDKN1A、EP300、CREBBP、ARID1A、ARID2、KDM6A、TP53、NF1、NF2、CDH1、APC、PIK3R1等为代表的抑癌基因，从而引起PI3K/MAPK、TGF-β、Wnt-β catenin、蛋白稳态/泛素化、染色体/基因组稳定性等通路的变化。此外，8%的肿瘤患者携带胚系突变，主要富集于嗜铬细胞瘤、胰腺癌、肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤，消化道肿瘤中食管癌和胃癌的胚系变异也较多，消化道肿瘤相关的胚系突变主要发生在BRCA1/2、ATM、PALB2基因。

 

同时，各种肿瘤中存在不同程度的基因融合现象，对于消化道肿瘤来说主要包括CLDN18、EGFR、FGFR、BRD4、NOTCH1、ALK等基因的融合。单纯驱动性基因融合患者常出现肿瘤突变负荷下降，这可能是免疫治疗的不利因素，但融合基因作为药物靶点又带来了新的治疗机遇。对于融合几率较低的潜在靶点，可进行多个靶点的联合用药，以达到扩大入组人群、异病同治的目的。

 

 

研究团队随后对影响肿瘤进展的增强子、剪接、代谢、损伤修复和肿瘤免疫等上游重要的生物学过程进行了分析，主要发现有：

 

1）大部分肿瘤中异倍体与增强子的活性表现出正相关，但与点突变关系不大。上游增强子9敲除后可减弱PD-L1表达，增强子22为SYK上游，其高水平对应较差预后，提示增强子水平具有预后判断作用。胃癌的总增强子数和预后相关的增强子数位居前列。

 

2）对于直接影响信使RNA成熟的剪接过程来说，常出现剪接donor (介导剪接) 和acceptor (被剪接) 的突变，这些改变直接影响目的蛋白的空间结构和表达水平，对靶向药物开发提供了新的机遇。高剪接相关突变率的患者具有更高的T细胞表面marker和免疫检查点相关分子表达，有望影响免疫治疗的选择标准。

 

3）对于七大主要代谢通路（氨基酸、碳水化合物、脂质、核苷酸、维生素、能量、TCA循环）来说，各代谢通路虽富集的基因众多，但都归于一些主要驱动基因的调控。不同代谢亚型在肿瘤类型中的差别很大，碳水化合物代谢亚型与头颈癌、肺腺癌、低分化胶质瘤、肉瘤患者总生存（OS）负相关，而脂类化合物代谢亚型与结肠癌、肾透明细胞癌、肝癌患者OS正相关。此外，碳水化合物代谢通路与化疗药物敏感性相关，抑制该代谢过程会导致细胞对多西他赛耐药，提示肿瘤代谢对患者的护理和治疗都具有潜在的参考价值。

 

4）肿瘤中DNA损伤修复（DDR）基因的总体突变率高、拷贝数变化大，其改变可能产生大量新抗原（neoantigen）。消化道肿瘤中引起DDR变化的驱动突变基因主要包括TP53、PTEN、ATM等分子的改变，而DDR基因的表观遗传学沉默在肿瘤中也很常见， 主要是直接修复相关的基因ASCC3、 ALKBH2、ALKBH3、MGMT以及EXO5等。

 

5）研究组根据160个免疫相关基因在肿瘤中的变化情况将患者分为C1~C6组，分别具有不同的巨噬细胞/T细胞浸润、IFN-γ表达、异质性和增殖能力，从而代表了不同的免疫学类型。其中淋巴细胞的比例直接与预后相关，C3炎症型预后最好，C6型预后最差；C3型基因突变比例最高，而C5/6型最低，与预后结果吻合。对驱动基因与六个亚型相关性的研究提示，不同肿瘤中的特异性突变会引起转录和miRNA调控变化，从而决定免疫类型。而消化道肿瘤的特点是C1伤痕愈合型和C2 IFN-γ型较为集中，同时TMB和免疫浸润较高。这些结果提示，对消化道肿瘤免疫型的判断和影响因素的进一步探索可能对肿瘤免疫治疗的突破有关键意义。

 

 

最后，TCGA团队整合多种肿瘤，对十个主要肿瘤相关信号通路的变化进行了分析。在泛肿瘤层面上改变最多的是RTK-RAS通路，46%患者发生了改变，在MSI-POLE结直肠癌患者中的突变率甚至高达99%。某些通路的改变散见于多个通路内基因，而某些通路的改变则集中在少数基因。十个信号通路之间具有相互作用，在正向调控的同时也存在一些互斥作用，但以协同作用为主，表明仅阻断一条通路难以为继。

 

P53、细胞周期、RAS、PI3K/Akt等通路分子体现出内部互斥，即一个或少数分子的激活就足够引起通路改变，过多改变反而可能不利于通路的促肿瘤作用激活，提示对于这类通路，找到下游单个合适靶点进行阻断即可，而无需同一通路的多靶点阻断；PI3K和Nrf22通路之间存在最强的正相关，提示这类通路间具有高度关联性，可能需要双重阻断。对于消化道肿瘤，最常见的RAS通路相关改变为KRAS突变和ERBB2扩增，而对多个肿瘤靶向药物引起分子变化的模拟分析提示，MSI和POLE类型的肿瘤似乎具有更广泛的潜在靶点，而MEK联合PI3K抑制剂似乎具有更广泛的应用价值，为靶向治疗药物的选择提供了理论指导，但具体的作用还有待进一步实验证实。

 

 

TCGA数据库是肿瘤组学研究领域的关键数据资源，长期以来为肿瘤基础和临床研究提供了极为重要的参考和提示。TCGA研究团队最新发表于Cell系列杂志的研究成果全面阐述了肿瘤的起源、突变、生物学过程改变、信号通路改变和免疫类型改变等现象和相关变化的可能原因，指明了未来肿瘤学研究领域的热点方向，具有巨大的参考价值，将继续引领肿瘤研究大步前行。由于篇幅有限，无法详细描述所有文章的研究结果，感兴趣者可通过查阅相关文献细细剖析。

 

 （撰稿  章程，高静，沈琳  北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科）

 

北京肿瘤医院消化肿瘤内科一直致力于消化系统肿瘤精准药物治疗、抗肿瘤新药的I-IV期临床试验与基础转化研究，团队负责人沈琳教授担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家。

 

科室人员共主持其它国家级课题15项、省部级课题10项、国际合作及横向课题40余项，主持国际/国内多中心临床研究60余项，参与国际/国内多中心临床研究40余项。沈琳教授担任卫计委胃癌诊疗规范制定专家组组长、结直肠癌诊疗规范制定专家组副组长、中国胃肠间质瘤临床诊治专家共识组长，执笔制定了亚洲/中国胃癌诊疗指南、中国肠癌/GIST诊疗指南。

 

科室发表SCI论文100余篇，培养硕/博士研究生80余名，2017年获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、华夏医学科技二等奖，2016年获中华医学科技一等奖、华夏医学科技一等奖，2014年获中国抗癌协会科技一等奖，2016年被誉为全国优秀科技工作。搭建了全国首个胃肠肿瘤多学科综合治疗（MDT）平台，已成为国家卫计委胃肠肿瘤MDT示范中心，创立了中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG），全国60余家单位参与其中。