2016 WCLC分子诊断研究进展

PL04a.04: Multicentric French Harmonization Study for PD-L1 IHC Testing in NSCLC

法国的多中心评估不同免疫组化方法检测非小细胞肺癌PD-L1的一致性研究

　　免疫组化检测的肿瘤组织PD-L1表达是目前抗PD-1/PD-L1药物的主要疗效预测标记物。这些药物在NSCLC的一线使用首先需要做检测。研究者比较了下列几种检测方法：PD-L1 Dako（22C3， 28-8）、Ventana（SP263）和实验室开发的检测（Laboratory-developed Tests， LDT）。

　　研究选择41例不同PD-L1表达水平的NSCLC ；7个中心进行免疫组化检测，IHC平台包括Ventana BenchMark Ultra（2个中心）、Leica Bond（2个中心）、Dako Autostainer Link 48（3个中心）。肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1染色结果采取半定量评分（Dako和Ventana检测推荐）。统计分析为肿瘤细胞设定1%、5%、25%和50%的阈值，为免疫细胞设定1%，5%和10%的阈值。7名有经验的病理科医生参与到这个研究中来，每个样本由单独的病理科医生进行评分，研究中心、抗体和使用平台采用双盲。

　　根据Ventana平台（2个）和Dako平台（3个）的分析结果，28-8、22C3和SP263检测在肿瘤细胞和免疫细胞染色方面高度一致。与上述3个检测相比，LDT检测的一致性水平存在变化。在 7个中心开发的27个LDT中，Dako、Ventana 和Leica 平台， 与参考的assays相比，14（51.8%）个进行肿瘤细胞染色显示出类似的一致性。SP263克隆抗体在所有平台中的一致性最高。

　　研究结论是，不同平台上，28-8、22C3和SP263检测在肿瘤细胞染色方面的结果具有可比性。同样，在一些选择的实验室开发的检测方案下，28-8、22C3、SP263和E1L3N的肿瘤细胞染色也较为一致。这些结果需要更大规模的研究验证。

采用数字下一代测序技术对超8，000例晚期NSCLC患者进行循环肿瘤DNA (ctDNA)临床应用分析

OA06.01: Clinical Utility of Circulating Tumor DNA (ctDNA) Analysis by Digital next Generation Sequencing of over 8，000 Advanced NSCLC Patients

　　本研究发现，从外周血循环中分离得到的cfDNA中可检测出活性肿瘤突变；IV期NSCLC中的检出率（敏感度）为 85%；在29%不可评估或基因分型组织病例中检出致癌驱动子。血浆中检出的突变与组织中报道的具有同样的频率和分布，这可应用于所有肿瘤谱系的主干突变。液体活检能实时追踪不同肿瘤病灶中治疗耐药性的产生。

奥希替尼对比铂类+培美曲塞化疗用于T790M突变阳性晚期非小细胞肺癌（AURA3研究）：血浆ctDNA检测

MA08.03: Osimertinib vs Platinum-Pemetrexed for T790M-Mutation Positive Advanced NSCLC (AURA3): Plasma ctDNA Analysis

　　主要研究目的在于分析血浆ctDNA检测与组织检测的一致性，并根据血浆ctDNA检测的T790M突变来预测奥希替尼的疗效。

　　研究发现，在AURA3研究中血浆ctDNA使用Cobas法对T790M突变进行检测，与Cobas法肿瘤组织T790M的阳性一致性为51%。使用组织和血浆来检测T790M突变状态存在差异，这种差异可能提示肿瘤异质性和生物学进展差异，还需要进一步研究探讨。在AURA3意向性治疗人群中，血检T790M阳性患者与组织检测的T790M阳性患者使用奥希替尼治疗的预后情况相似。对于可以获取组织标本的血检T790M阴性的患者，建议进行组织T790M突变检测。

2016WCLC早期肺癌研究进展

不能手术治疗的早期外周型非小细胞肺癌不同立体定向放疗方案的II期随机对照研究

OA 12.01.A Phase 2 Randomized Study of 2 SBRT Regimens for Medically Inoperable Patients With Node-Negative， Peripheral Non-small Cell Lung Cancer

　　该研究评估了单次大分割立体定向放疗和多次大分割立体定向放疗的毒性反应及临床疗效。该研究临床意义是：①单次治疗组和多次治疗组均达到了较高的生物剂量，顺利完成了治疗，两组之间毒性反应无差异。②对于标准的外周型肺癌（肿物大小为T1、T2期，距离主支气管束距离大于2cm，无淋巴结转移），似乎单次大分割组有生存优势，但无统计学差异，需要进一步研究。③对于非标准外周型的肺癌（如贴近胸壁、臂丛神经），提示采用多次大分割立体定向放疗。

　　该研究的不足是：对于晚期放射性反应而言，随访时间（2年）仍较短，不能全面反应晚期放射性损伤；医保因素。

可手术的非小细胞肺癌：新辅助化疗优于辅助化疗吗？

OA09.03: Randomized Controlled Study Comparing Adjuvant versus Neo-Adjuvant Chemotherapy in Resectable Stage IB to IIIA NSCLC

　　作者的研究结论是：IB-IIIA NSCLC 卡铂+多西他赛的辅助和新辅助化疗是安全可行的；两组的3年DFS和OS无区别；5年OS和DFS辅助化疗有优于新辅助化疗的趋势。

　　该结论与其他一些研究相似，有临床意义。不足之处是：研究提前终止，入组人数不足、结论不足；研究假设依据不充分。

2016 WCLC靶向治疗进展

AURA3：奥希替尼对比培美曲塞/铂类用于EGFR T790M阳性晚期非小细胞肺癌的随机III期临床研究

PL03.03: Randomised Phase III Study of Osimertinib vs Platinum-Pemetrexed for EGFR T790M-Positive Advanced NSCLC (AURA3)

　　奥希替尼对比铂类-培美曲塞具有显著的临床统计学差异。研究者评估的mPFS: 10.1 vs 4.4 m (BICR: 11.0 vs 4.2 m)；HR=0.30 (95% CI， 0.23， 0.41，P<0.001) 。客观缓解率（ORR）: 71% vs. 31%， OR=5.39(95% CI: 3.47~8.48; P<0.001)。

　　与含铂双药化疗组相比，接受奥希替尼治疗的脑转移患者无疾病进展生存期亦获得显著提高（8.5月 vs 4.2月）。奥希替尼对基线时伴或不伴CNS转移都有临床获益。奥希替尼对比铂类-培美曲塞有着更低的≥3 AEs 发生率。

　　在一线EGFR-TKI进展后T790M阳性的晚期NSCLC中，奥希替尼对比培美曲塞铂类化疗，显示出卓越的临床疗效，降低70%的疾病进展风险，且安全耐受，这一研究数据进一步支持奥希替尼成为一线EGFR-TKI治疗后进展伴T790M阳性NSCLC患者新的标准治疗。

BRAIN: 一项全脑放疗联合化疗对比埃克替尼治疗EGFR突变脑转移NSCLC患者的III期临床试验(CTONG 1201)

PL03.05: BRAIN: A Phase III Trial Comparing WBI and Chemotherapy with Icotinib in NSCLC with Brain Metastases Harboring EGFR Mutations (CTONG 1201)

　　吴一龙教授在2016WCLC会议的主席论坛上报告了BRAIN研究结果，BRAIN研究是首个对EGFR TKI与全脑放疗比较的III期临床试验。BRAIN研究结果显示，WBRT组和埃克替尼组的颅内无进展生存（iPFS）分别为4.8个月 vs. 10.0个月，P=0.014。WBRT组和埃克替尼组6个月iPFS率分别为48.0%和72.0%，埃克替尼组提高了24%，12个月iPFS率分别为43.0%和47.0%，埃克替尼组提高了4%。

　　WBRT组和埃克替尼组的PFS数据分别为3.4个月和6.8个月，P<0.001。WBRT组和埃克替尼组的OS分别为20.5个月和18.0个月，P=0.734。埃克替尼组的颅内ORR为67.1%，WBRT±化疗组为40.9%，提高了26.2%，P<0.001。颅内DCR分别为84.7%和67.1%，提高了17.6%，P=0.014。总体ORR分别为55.0%和11.1%，DCR分别为78.8%和54.8%。埃克替尼组1-2级治疗相关毒性发生率高于WBRT±化疗组，3级以上毒性低于WBRT±化疗组。

　　BRAIN研究（CTONG 1201）首次证实埃克替尼可以提高EGFR突变脑转移NSCLC患者的iPFS和PFS，埃克替尼的ORR和DCR优于WBRT±化疗，埃克替尼3度以上不良反应显著低于放疗，埃克替尼可以作为携带EGFR突的晚期NSCLC脑转移患者的一线标准治疗推荐。

一线色瑞替尼对比化疗治疗ALK阳性NSCLC的随机Ⅲ期临床研究：ASCEND-4 

PL03.07: First-line Ceritinib Versus Chemotherapy in Patients With ALK-rearranged (ALK+) NSCLC: A Randomized， Phase 3 Study (ASCEND-4)

　　ASCEND-4 达到了研究主要终点。盲化独立中心评审（BIRC）分析，色瑞替尼组与化疗组的中位PFS分别为16.6 vs 8.1个月（HR=0.55），色瑞替尼对比化疗在PFS改善方面的差异具有统计学意义及临床意义。对于ALK阳性晚期NSCLC患者，与化疗（包括维持治疗）相比，色瑞替尼单药一线方案在统计学和临床两方面都取得了显著的改善（PFS），使疾病进展风险降低约45%。在各个预设亚组包括是否有脑转移的分组里疗效优势都是一致的。

　　色瑞替尼被观察到在OS方面的获益趋势，72.4%的患者终止化疗并接受ALKi 作为首选治疗方式。安全性方面与既往研究一致：不良事件通过剂量调整或中断/延迟用药或者辅助用药是可控的；每日色瑞替尼450mg协同低脂饮食的药代动力学特点是类似于每日空腹口服色瑞替尼；750mg 其具有更低的胃肠道不良事件发生率。

　　总而言之， 色瑞替尼应该考虑作为晚期ALK重排的NSCLC患者一线治疗。ASCEND 8 研究正在进行中。

美国易瑞沙临床供药计划（ICAP）接受吉非替尼治疗10年以上数据分析

OA23.07:Analysis of Outcomes in US IRESSA Clinical Access Program(ICAP) Patients on Gefitinib for More Than 10 Years

　　2011年，吉非替尼（易瑞沙）在美国的新药申请项目撤退后，正在接受吉非替尼治疗并且从中获益的患者可以通过IRESSA Clinical Access Program （ICAP）项目继续接受吉非替尼治疗。之后，ICAP项目的研究者回顾性分析了这批患者的用药疗效和安全性数据。

　　纳入所有参加ICAP项目的患者，记录其人口学特征和服药期间的不良事件（AE）。所有的ICAP项目的研究者均被邀请参加这一回顾性分析（称之为“chart-review subset”），其中47位研究者同意参加，并且收集ICAP项目中了79例患者的基本临床特征，药物的安全性和耐受性情况。

　　美国共有137个临床试验点参加了ICAP项目，共纳入191例患者。截至2016年9月，75例（39%）的患者仍在继续服用吉非替尼；停药的原因包括：疾病进展（36%）、死亡（34%）、AE（13%）和其他（17%）。64例（34%）患者报道了162个严重不良事件（SAE），其中，研究者判定5例（2.6%）患者的12个SAEs是和药物相关的。

　　患者接受吉非替尼的中位治疗时间为11.1年（6.5-15.1年）。从患者的服药情况来看，长期的吉非替尼治疗是可以耐受的，其中仅5%的患者因为药物相关的AE停药。从开始服药吉非替尼治疗之时开始计算，患者的10年生存率为86%，15年生存率为59%。

　　本研究的优势：①第一个评估报告吉非替尼长期应用的研究；②临床资料回顾研究的设计，允许按照临床实际，自然地收集治疗模式与结局。

　　本研究的局限：①现存的医疗表格可能未包含完整CRF所需的全部信息，特别是患者可能接受了相当长时期吉非替尼治疗；②ICAP患者的选择是基于既往曾获益于吉非替尼治疗，因此，这些结果可能不适用于更广大的患者人群。

2016 WCLC免疫治疗进展

Pembrolizumab vs 化疗治疗PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC的健康相关生活质量：来自KEYNOTE-024数据

PL04a.01: Health-Related Quallty of Life for Pembrollzumab vs Chemotherapy In Advanced NSCLC with PD-1 TPS≥50%:Date from KEYNOTE-024

　　研究发现，与含铂化疗相比，pembrolizumab可显著改善HRQoL，且该种改善有临床意义；与含铂化疗相比，pembrolizumab可使患者症状和功能得到改善或维持在较高的水平；与含铂化疗相比，pembrolizumab可显著延缓患者的症状恶化；基于pembrolizumab更好的PFS和OS以及安全性，pembrolizumab可作为PD-L1表达 ≥50%的晚期NSCLC患者一线治疗的标准方案。

OAK研究：一项随机III期研究比较atezolizumab与多西他赛用于晚期NSCLC患者的研究：亚组分析结果

PL04a.02: OAK，a Randomlzed Ph III Study of Atezollzumab vs Docetaxel In Patlents with Advanced NSCLC:Results from Subgroup Analyses

　　OAK亚组分析证明atezolizumab具有广泛的临床相关疗效：不论组织学类型以及PD-L1的表达水平如何，均有OS获益；所有年龄范围、吸烟与否以及有无脑转移患者，均有OS获益；对于EGFR突变型患者中，与多西他赛相比，缺乏疗效获益。

Nivolumab单药对照 Nivolumab联合 Ipilimumab一线治疗晚期NSCLC: Checkmate 012长期结果

OA03.01: First-Line Nivolumab Monotherapy and Nivolumab plus Ipilimumab in Patients with Advanced NSCLC: Long-Term Outcomes from CheckMate 012

　　研究结论：Nivolumab 单药治疗有效，联合ipilimumab可进一步提高ORR、延长PFS和明显提高1-年生存率；对于PD-L1 表达者，联合ipilimumab疗效提高明显; 对于PD-L1<1%患者亦有一定疗效；Nivolumab联合ipilimumab耐受性良好，安全性与既往报告相似，延长随访期，无新的安全性事件或治疗相关死亡；Nivolumab 3 mg/kg Q2W联合ipilimumab 1 mg/kg Q6W的III期临床试验 (NCT02477826)，CheckMate正在进行中。