编者按：作为药物安全性的重要组成部分，药物性肝损伤（DILI）已成为导致药物审批失败、增加警示及撤市的重要原因。由于我国用药人口基数庞大、临床不规范用药现象普遍、医生和公众对药物安全性问题，尤其DILI的认知有限等因素，中国DILI防治的形势并不乐观。在近期举办的中国医疗保健国际交流促进会第二届肿瘤姑息治疗与人文关怀关怀分会(CAHPC)第二届学术年会上，来自上海交通大学医学院附属仁济医院的茅益民教授对DILI目前的诊疗现状进行了深入浅出的阐析。

 

　　药物性肝损伤（DILI）是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应而导致的肝脏损伤，是最主要的药物不良反应之一，其发生多具不可预测性。现越来越引起医药界、制药业、管理部门及公众重视，也成为药物审批失败、增加警示以及撤市的主要原因。

 

　　DILI的流行病学和临床表现

 

　　据国外报道，普通人群中DILI的发生率为1/10万-20/10万。我国缺乏普通人群的发病数据，整体情况并不清楚，但不容乐观。我国基于31个省市303家综合和专科医院住院患者中的回顾性调查数据显示，DILI在所有住院患者中3年的总体诊断率：1.75 ‰，且有逐年升高的趋势。因此，我们应该重视DILI的预防和治疗。

 

　　来自美国LiverTox网站（www.livertox.nih.gov）和中国HepaTox网站（www.hepatox.org）的数据显示，目前已知引起肝损伤的药物涉及各类处方药物、非处方药物、中草药和膳食补充剂。不同地域报道引起DILI的最常见药物也不一样，欧美等国家的DILI主要是由抗生素引起的，而韩国和新加坡等亚洲国家的DILI主要是由于草药和传统中成药引起。我国的回顾性调查显示，综合性医院中导致DILI的可疑药物大类包括：全身用抗感染药（包括抗结核药）、中草药、中成药、抗肿瘤药等。临床上约40%患者服用至少2种以上可疑药物。

 

　　DILI可表现为任何类型的急或慢性肝病，其中急性肝损伤约占报告病例数约80%以上，部分可发生威胁生命的暴发性或重症肝衰竭。基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是目前DILI诊断的基本策略。DILI诊断的建立通常还需与引起肝脏生化学异常的其他疾病鉴别，如急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、缺血性肝损伤、布-加综合征和Wilson病等。

 

　　机遇与挑战

 

　　由于复杂的药物种类、可能导致的不同肝损伤类型和人群的异质性等因素，依靠单一中心很难获得某一特定药物导致DILI的足够病例数，因此，其临床和转化研究充满挑战。

 

　　一、国际协作网络的建立

 

　　随着西班牙、美国、欧洲等DILI协作网络的建立，因此，从全球范围来看，国际性的DILI协作网络正在逐步形成。这些协作网络致力于共同开展转化研究，探索有效生物标记。在国际同行的努力下，一些与发病机制相关的生物标记物如肝细胞损伤相关的miR-122、肝细胞凋亡和坏死相关的Keratin-18等被发现，而需进一步评价的潜在生物标记物还包括GLDH、MDH、PNP、SDH、GSTα、HPPD、 AFP、 regucalcin等。尽管有一定进展，但目前所认知的DILI发生机制仍可能只是冰山一角，尚有很多问题未被阐明。

 

　　二、危险因素

 

　　对于DILI的遗传风险因素，一些HLA等位基因位点的突变被发现可能与某些药物的肝脏毒性风险相关，但能否真正用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证。而非遗传风险因素主要包括宿主、药物和环境因素。年龄可能是导致部分患者发生特异质肝损伤的原因之一。例如，儿童患者中中枢神经以及抗菌药物是DILI发生的常见原因。目前并无任何证据表明，女性是所有类型DILI的高风险人群，但对有些药物，如米诺环素、甲基多巴、双氯芬酸、呋喃妥因、和奈韦拉平等确实在女性中DILI的发生率更高。尽管动物实验表明糖尿病能够导致某些药物导致的肝损伤发生率升高（如APAP），但目前尚无证据证实糖尿病可增加所有药物的肝毒性。目前尚无证据表明慢性饮酒可增加所有药物的肝毒性。但是，酗酒可增加个体对APAP、甲氨蝶呤、抗结核药物等引发DILI的易感性。目前为止，从非遗传背景角度，并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险。

 

　　三、药物诱导的自身免疫性损伤

 

　　目前已知，药物可诱发一些自身免疫性疾病的发生，如红斑狼疮、结肠炎、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis， AIH)等。其中，自身免疫性肝炎是一种原因不明的肝脏慢性炎症坏死性疾病，可由多种原因诱发或触发，药物是其中最重要的诱因之一。这种由药物触发自身免疫反应而引起的肝细胞损伤，即为药物诱导的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis， DIAIH) 。DIAIH与特发性的AIH具有类似的临床、组织学特征，除了停用激素后的反应，临床往往很难鉴别。在一些DIAIH的病例中，药物仅起到触发或诱发的作用，自身免疫机制一旦被激活，常常很难停止，停止用药后病情可继续进展，常表现为慢性肝损伤，甚至发生失代偿肝病。

 

　　四、肿瘤免疫治疗导致DILI

 

　　肿瘤免疫治疗中，肝损伤是主要的免疫相关不良事件（irAEs）之一，2-9％给予免疫检查点抑制剂的患者会出现轻度自限性转氨酶异常至急性肝衰竭之间的肝损伤事件。有研究表明27％的患者给予Ipilimumab 和达卡巴嗪会发生3-4级ALT升高。因此，在使用这类抗肿瘤药物时，更应关注可能的药物学肝损伤发生。

 

　　我国在防治DILI方面的努力

 

　　我国自2014年正式发布HepaTox网络平台后，基于HepaTox的中国DILI Network正在形成，已牵头开展了全国的回顾性和前瞻性的DILI队列研究，遍及31个省市，中国大陆303家医院参与，纳入了近3万病例，以了解中国DILI发生的整体状况和特征，为中国DILI的防治、药物警戒的建立，提供科学依据。目前我国在针对DILI患者干预性研究的策略、方法方面已经取得了一些可喜的进展。其中比较具有代表性的就是异甘草酸镁增加急性DILI适应症。

 

　　异甘草酸镁由天然甘草中提取的甘草酸经碱催化异构化后成盐精制而成，具有强效抗炎、保护肝细胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能的多重作用。在针对急性DILI适应证的开发中，历经数年规范的Ⅱ、Ⅲ期临床研究，已建立了高质量的循证医学证据，异甘草酸镁于2014年9月22日获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准增加急性DILI的适应症。异甘草酸镁针对急性DILI的Ⅲ期注册临床研究显示，其治疗急性DILI的总有效率为76.22%，显著优于阳性对照药物硫普罗宁的48.7%（P<0.0001）；异甘草酸镁组血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）的降低水平和ALT复常率也显著优于硫普罗宁组（P<0.0001）；且全身性药物不良反应更低。异甘草酸镁是近年来全球首个获批急性DILI适应症的药物，其针对急性DILI适应症的成功开发，不仅对DILI领域干预性研究策略、方法的建立，做了开创性的探索，对推动DILI领域的研究向更深层次推进具有重要意义。

 

　　小结

 

　　药物种类的复杂性、可能导致肝损伤的不同类型和人群的异质性，决定了针对DILI的临床和转化研究具有极大的挑战性。纵观国际，应用包括各种组学技术、生物信息学等方法，探寻涉及DILI发病机制、诊断、预测高风险人群的生物标志物成为目前全球研究的热点方向。尽管取得了一定的进展，但这些研究成果离真正转化为临床诊治手段尚有待时日。目前我国在针对DILI患者干预性研究的策略、方法方面已经取得了一些可喜的进展。异甘草酸镁的成功开发为DILI的临床治疗提供了强有力、高质量循证医学证据支持的有效治疗措施，对促进肝损伤的恢复、改善DILI患者预后、为原发疾病的治疗保驾护航具有重要价值。未来，我们仍需要通过更多高质量的临床和转化研究，使更多的DILI患者直接获益。