CAPRI-GOIM研究是由意大利25家医院进行的一项开放性、随机II期临床试验，旨在评估西妥昔单抗联合5-氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）作为二线治疗用于一线5-氟尿嘧啶，亚叶酸和依立替（FOLFIRI）联合西妥昔单抗治疗失败的KRAS外显子2野生型转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。患者以1:1比例随机分配到FOLFOX联合西妥昔单抗（A组）或FOLFOX（B组）。主要终点是无进展生存期（PFS）。

图1 CAPRI-GOIM试验的流程

　　2010年2月1日至 2014年9月28日间，共入组153例患者。截至最后的分析日期2015年7月31日，中位随访时间35.3个月，A组和B组的中位PFS分别为6.4个月（95％CI4.7-8.0）和4.5个月（95％CI3.3-5.7）（HR，0.81；95％CI0.58-1.12；P =0.19）（图2A）。

图2 总体人群的PFS和OS

　　共记录了128例死亡死亡时间，其中A组63例，B组65例；FOLFOX的OS为17.6个月（95％CI 14.1-21.1），FOLFOX联合西妥昔单抗组为14.0个月（95％CI 12.9-15.1）（HR，0.86；95％CI 0.61-1.20；P = 0.41）（图2B）。肿瘤缓解方面：ITT人群中，A组和B组分有70/74（（94.6％）和74/79（93.7％）例可进行疾病评价，其中A组和B组的疾病缓解率分别为21.6％（95％CI 11.0％-32.2％）和12.7％（95％CI 5.4％-20.0％）。

　　为了评估KRAS，NRAS，BRAF或PIK3CA基因突变对于FOLFOX联合西妥昔单抗对比FOLFOX疗效的潜在影响，共有117/153例（ 76.5％）患者进行了涉及表皮生长因子受体途径22个基因的回顾性NGS分析。KRAS / NRAS / BRAF或PIK3CA基因中至少发现一个突变的比例为51/117（43.6％）。32例患者中，KRAS的突变率为27.4％，其中外显子3或4突变13例（11.1％）外显子2突变19（16.2％）。 10例患者中，8.5％NRAS为外显子2或3突变。 7例（6.0％）检测到BRAF突变，其中6例为密码子V600E突变（外显子15）。PIK3CA基因外显子9和20突变多伴随KRAS，NRAS或BRAF突变，仅有2例（1.8％）PIK3CA基因突变发生在KRAS，NRAS和BRAF野生型患者中。

　　117例患者中共检测出66例肿瘤KRAS / NRAS / BRAF / PIK3CA基因野生型患者（A组34例，B组32例），51/177例至少含有一种突变型（A组19例，B组32例 ）。KRAS / NRAS / BRAF / PIK3CA 野生型患者的中位PFS为：A组6.9个月（95％CI 5.5-8.2），B组5.3个月（95％CI 3.7-6.9）（HR，0.56；95％ CI 0.33-0.94；P = 0.025）（图3A）。相反，突变组中位PFS为：A组4.4个月（95％CI 3.3-5.5），B组2.7个月（95％CI 1.1-4.3）（HR，1.70；95％CI 0.94-3.05; P = 0.07）（图3B）。A组与B组KRAS / NRAS / BRAF / PIK3CA野生型患者的中位OS分别为23.7个月（95％CI 19.4-28.0）和19.8个月（95％CI 14.9-24.7）（HR，0.57；95％ CI 0.32-1.02；P = 0.056）（图4A）。然而，KRAS / NRAS / BRAF/PIK3CA基因突变型患者中，A组和B组中位OS分别为11.6个月（95％CI 11.2-12.0）和14.0个月（95％CI 11.9-16.0）（HR，1.60；95 ％CI 0.89-2.96；P = 0.10）（图4B）。四种基因野生型患者中，两组总缓解率（CR + PR）为：A组3/32（9.4％）（95％CI 0％～41.3％），B组10/34（29.4％）（95％CI 14.1-43.5％）。

图3 KRAS / NRAS / BRAF / PIK3CA基因野生型和突变型患者的PFS

图4  KRAS / NRAS / BRAF / PIK3CA基因野生型和突变型患者的OS

　　153例患者都进行了安全性和耐受性分析，没有意外的不良事件或毒性死亡记录。最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少、腹泻、恶心、乏力、周围神经病变和皮肤反应。 A组3-4级不良事件更常见的，其中A组没有出现中性粒细胞减少发热，B组1例（1.4％）；A组3级腹泻5例（6.8 ％），B组为2例（2.6％）；皮肤反应仅发生在FOLFOX联合西妥昔单抗组（G320例，27.0％）。

　　因不良事件停止治疗的情况是：A组11例（15％），B.组6例（7.6％）。在A组有10例患者（13.5％）中断化疗或化疗联合西妥昔单抗，1例（1.3 ％）中断西妥昔单抗治疗。A组平均完成7个周期的化疗，B组中位周期数为8（4-12）。剂量调整情况两组相似，57例（77.0％）患者调整了西妥昔单抗剂量；奥沙利铂剂量调整情况为：A组41例（51.9％），B组36例（48.6％）；5-氟尿嘧啶剂量调整为：A组43（58.1％），B组 42例（53.2％）。

　　一系列实验研究已经确定肿瘤细胞对于抗EGFR药物的耐药性具有潜在不同的机制，特别地其它生长因子受体，如MET和HER2的活化。在本研究中，KRAS / NRAS / BRAF / PIK3CA基因野生型患者根据NGS测试没有发现任何ERBB2或MET基因突变。此外，有研究已经表明，细胞外结构域的EGFR基因突变可能是转移性结直肠癌抗EGFR治疗获得性耐药的原因，在本研究中，KRAS / NRAS / BRAF基因野生型患者治疗前活组织检查没有发现任何EGFR突变/ PIK3CA基因，证明这些突变是治疗过程中出现的。

　　若干研究表明，RAS 野生型患者在获得抗EGFR 单抗治疗耐药性的过程中发生RAS突变，这种现象可能影响西妥昔单抗联合FOLFOX治疗一线西妥昔单抗治疗进展后患者的疗效。然而，不同研究之间RAS 野生型患者肿瘤细胞发生RAS突变的概率为37％~96％。而且，现已证明患者中断治疗后血浆RAS突变水平迅速下降，这表明即使是短暂中断治疗也可能会减少耐药细胞中RAS突变克隆的数量。最后，研究还显示不同基因分子改变与RAS突变共存。这些都表明患者西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对抗EGFR治疗耐药的细胞的疗效和RAS突变没有明显关联。

　　总之，这些研究结果表明，在分子选择的EGFR依赖性转移性结直肠癌患者中，持续西妥昔单抗治疗同时联合另一非交叉耐药化疗是一种较有前景的选择方案，这一策略值得在随机III期临床试验进一步评价。此外，研究已表明肿瘤细胞的抗表皮生长因子受体克隆在治疗过程中可以通过血浆突变循环DNA检测到，通过液体活检这些突变的存在可以优化在这些患者中的连续抗EGFR治疗。