编者按：Daratumumab是一种IgG1k抗体，也是首个人源化抗-CD38单克隆抗体，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，并通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡。在2015年的美国血液协会（ASH）年会上，Plesner报道了Daratumumab联合来那度胺及地塞米松（DRD）治疗复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）的1/2期试验结果（ASH 2015， Abs. 507），可获得快速、深度及持久的缓解，并且安全性好。2016年6月10日，在丹麦首都哥本哈根召开欧洲血液协会（EHA）年会上，希腊雅典大学Meletios A Dimopoulos教授进一步比较了DRD与来那度胺及地塞米松（RD）治疗RRMM的有效性及安全性（大会摘要号：LB2238），此研究被评为EHA最佳研究之一。本刊特邀请我国著名多发性骨髓瘤专家、首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授对此项研究进行点评。
陈文明 首都医科大学附属北京朝阳医院
该研究共纳入569例接受一线以上治疗的RRMM患者，中位年龄65岁，按照1:1比例随机接受DRD或RD治疗。其中，来那度胺25 mg（第1~21天，每28天1疗程）；地塞米松40 mg（每周一次）；Daratumumab 16 mg/kg（每周1次，共8周，接着每2周1次，共16周，随后每4周1次，直到疾病进展）。主要研究终点为无进展时间（PFS），次要研究终点为至疾病进展时间（TTP）、总反应率（ORR）、获得非常好的部分缓解（VGPR）、微小残留病（MRD）阴性的比例、总的生存期（OS）、反应持续时间（DOR）及安全性。
所有患者进入临床研究前接受了1线的治疗，19%患者接受了3线及以上的治疗，86%接受了蛋白酶体抑制剂治疗，55%患者接受了免疫调节剂的治疗（其中18%患者接受了来那度胺治疗），44%的患者接受了蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的治疗。27%的患者对一线治疗耐药，18%患者对硼替佐米耐药，没有患者对来那度胺耐药。
结果显示，中位随访13.5月，Daratumumab能明显延长RRMM患者的中位PFS（HR=0.37，95%CI：0.27~0.52，P<0.0001），与RD组相比，DRD组可显著降低患者疾病进展或死亡风险（见图1）。此外，DRD能明显延长TTP（P<0.0001），RD组预期TTP为18.4月，而DRD组尚没有达到（NR）。安全性方面，两组因为不良反应终止治疗比例相当，分别为7%及8%。Daratumumab注射治疗相关的不良反应为48%，其中3/4级为5%。92%的不良反应发生在第一次注射时。
图1. DRD与RD两组之间的PFS比较
该项研究表明，DRD治疗RRMM患者的疗效明显优于RD，能够诱导更深层次的缓解，并能长期维持，降低疾病进展及死亡的风险，并且其副反应可以控制，可能是RRMM潜在的治疗方案。
随着蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的广泛应用，临床上对此两类新药双耐药的患者逐渐增加，寻找有效的治疗药物是近几年研究的热点。鉴于抗多发性骨髓瘤的单克隆抗体（MOA）——抗-CD38单克隆抗体（Daratumumab）及抗-CS1抗体（Elotuzumib）的巨大进展，2015年美国FDA批准了其用于治疗蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂耐药的MM患者。然而，单药的疗效毕竟有限，为了进一步提高二者的有效性，国外学者探讨了单克隆抗体联合其他药物治疗的有效性及安全性。研究发现：单克隆抗体与免疫调节剂联合应用具有较好的协同效应，不仅可以诱导深度的缓解，而且可以维持缓解的持久性。
尽管本研究报道了DRD治疗RRMM获得了良好的疗效，但是其纳入的患者中仅18%的患者对硼替佐米耐药，且没有涵盖对来那度胺耐药的患者，更没有对二者同时耐药的患者。因此，对于蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂双耐药的患者，DRD的有效性仍有待进一步探讨。
原文链接：Meletios A Dimopoulos， et al. An Open-Label， Randomised Phase 3 Study of Daratumumab， Lenalidomide， and Dexamethasone (DRD) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (RD) In Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (Rrmm): POLLUX. EHA21 Abstract: LB2238.
专家简介：
陈文明，教授，博士生导师，首都医科大学血液病学系主任，首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任，北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任，中国抗癌协会血液肿瘤分会委员，中华医学会北京分会血液学会委员，中国免疫学会血液专业委员会委员，国际多发性骨髓瘤工作组专家成员。主要研究方向为多发性骨髓瘤基础与临床，开展了针对多发性骨髓瘤的早期诊断和治疗的研究，主要包括：化疗、造血干细胞移植、免疫治疗、抗血管新生治疗和骨病的治疗等。目前担任《中华内科杂志》、《中华血液学杂志》等多种核心期刊审稿专家。
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