江倩  北京大学人民医院  北京大学血液病研究所

 　　该研究入纳入TKI治疗3年以上的成人慢性期CML（CML-CP）患者，要求获得MR4持续1年以上，并在近1年内连续3次PCR监测证实处于MR4，最后一次MR4监测需由EUTOS标准化实验室进行。有TKI治疗失败史的患者不能入选。研究主要终点为评估停药后无分子学复发生存，定义为未丧失主要分子学缓解（MMR）的生存期。随访6个月以上，随访计划为3年。

 　　自2012年7月~2014年12月，来自11个国家共868例CML-CP患者参与本研究，96例患者因各种原因筛选失败。筛查合格的772例患者中，46.6%为女性，中位诊断年龄51.9岁（11.2~85.5岁），中位停药年龄60.3岁（19.5~89.9岁）。10%的患者为EUTOS评分高危，18%为Sokal评分高危。1例患者在入组后决定放弃停药。在服用TKI前，390例患者曾服羟基脲，87例曾采用干扰素治疗。94%的患者以伊马替尼作为一线治疗，2%以达沙替尼治疗，4%以尼洛替尼治疗。115例患者因伊马替尼不耐受而转为二线治疗，58例改为达沙替尼，7例改为伊马替尼，49例改为尼洛替尼。诊断距停药的中位时间为92.7月（36.7~270.7月）。中位TKI治疗时间为91月（36.3~170.3月）。TKI停药前获得MR4的中位持续时间为56.3月（12.6~159.8月）。治疗距获得MR4的中位时间为21月（仅限于一线治疗的患者，3~140月）。717例患者可评估无分子学复发生存。中位分子学反应随访时间为10月。在这些患者中，331例丧失MMR，4例在缓解期死亡，381例在最后一次随访时（1-36月）仍处于MMR。

　　分析表明，无分子学复发生存率在6个月、12个月、24个月分别为62%（95%CI：58%~65%）、56%（95%CI：52%~59%）、51%（95%CI：47%~55%）。401例患者数据完整，6个月无分子学复发生存的单因素分析显示，TKI治疗时间及获得MR4的持续时间是有意义的预后因素。性别及Sokal或EUTOS评分均不是影响停药6个月时MMR状态的因素。

　　图1. CML-CP患者TKI停药后的无分子学复发生存率

　　EURO-SKI研究显示，CML-CP患者TKI停药后较高的无分子学复发生存率是可以获得的。单因素分析证实了TKI治疗时间及停药前获得MR4的持续时间的重要性。Richter教授表示，未来他们将继续阐明预后因素，以使更多患者在停用TKI后获得持续MMR。

　　自2000年后，TKI的应用使绝大多数CML患者的生存期与同龄人相似。越来越大的CML患者数量以及需要长期、甚至终身服药的现状，导致患者生活质量（QoL）的影响。此外，高额的药费给患者和政府卫生部门也带来了巨大的经济压力。近年，无治疗缓解（TFR）已经成为部分CML患者追求的治疗目标，TKI停药研究也成了发达国家CML专家的研究热点。驱动这些研究开展的动力主要来自患者的需求和享有国家医保政策覆盖TKI的欧洲、澳洲、韩国和日本等国政府两个方面。

　　回顾以往的TKI停药研究，仍存在很大的提升空间：例如，患者数量有限（最多不过百余例），入组条件多为伊马替尼治疗获得完全分子学反应（CMR）至少2年，Q-PCR检测敏感度为MR5或MR4.5，判断复发的标准常为BCR-ABL基因复现，达到停药成功的比例约40%，疾病复发后再次启动治疗的时机有别，预测停药成功的因素在不同研究中结果各异，后者包括伊马替尼服药时间>5年或>6年、获得深层MR>2年、Sokal评分为低危（或非高危）患者、女性、曾接受干扰素治疗、NK细胞数量较高或Digital PCR阴性患者等。

　　EURO-SKI研究是首个欧洲多中心参与的、大样本量的临床研究。它的入组标准与以往也有所不同：如TKI治疗时间>3年、获得MR4>1年、近1年内连续3次PCR监测确认处于MR4等，最重要的是统一了分子学检测的标准化试验室。研究发现，24个月未丧失MMR生存的患者比例高达50%，尽管多因素分析预测停药成功的因素尚未公布，但出自如此大样本的研究成果足以令人期待和信服。

　　EURO-SKI研究给我们带来了启示和思考。调研显示，中国CML患者也有强烈的停药愿望，主要为年轻人和TKI花费高者。但如果患者以经济压力为停药动机，很难想象他们会坚持长期用药并获得持久的深层分子学反应。近两年，尽管中国已有多家PCR检测中心具有国际标准化转化系数，但部分试验室检测的敏感性和技术的稳定性尚需进一步核准。而且，在获得国际标准化转换系数之前的数年间，各试验室对患者进行的PCR评估不能被确认为有效的分子学反应。再者，服用TKI过程中，相当数量的中国CML患者因经济困难、对分子学监测意义的缺乏认识或其他原因并未进行定期监测。

　　EURO-SKI研究的结果告诫我们，较长的TKI治疗时间和获得深层MR的持续时间的是保证停药试验成功的要素。因此，笔者认为，当今在中国提倡追求TFR的概念为时尚早，需要更多患者、经历更长时间的、规范的TKI治疗和监测，才有可能尝试停药。现阶段，中国CML领域的关键问题是：如何让更多患者接受持久的TKI治疗，并得到良好的管理。

　　原文链接：Johan Richter， et al. Stopping Tyrosine Kinase Inhibitors in a Very Large Cohort of European Chronic Myeloid Leukemia Patients: Results of the Euro-Ski Trial. EHA21 Abstract: S145.

　　专家简介：

　　江倩，女，生于北京，医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师，北京大学人民医院北京大学血液病研究所血液病房主任。毕业于北京医科大学医学系（现北京大学医学部），擅长血液系统各类疾病的诊治，专业方向为白血病、淋巴瘤和骨髓增殖性疾病，尤其对慢性粒细胞白血病的临床研究有深刻造诣。

　　以第一作者或通讯作者在国际血液专业顶级杂志Blood和Leukemia等国外期刊，以及《中华血液学杂志》等国内核心期刊上发表文章40余篇，执笔《中国慢性粒细胞白血病治疗指南》和《中国慢性髓性白血病诊疗监测规范》，参编全国住院医师和研究生培训教材以及学术专著7部。曾应邀在国际血液学年会、iCMLf大会、亚太恶性血液肿瘤大会、日本血液学年会、全球CML倡导者大会上作大会报告。

　　作为项目负责人，承担国家自然科学基金、卫生部行业专项基金、北京市科委课题和人民医院院内基金等科研工作。现任亚太血液联盟临床试验网主要研究者，中国中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委，中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组成员，中国老年学学会中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤分会常委，中国慢性粒细胞白血病联盟秘书长，北京医学会血液学分会副主任委员、常委兼学会秘书，北京中西医结合学会血液病专业委员会常委，中国健康促进基金会中老年保健知识管理平台建设公益项目常委，中华医学会医疗鉴定专家库专家，北京医学会医政准入、医疗技术临床应用能力现场审核评审专家库专家，《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《临床血液学杂志》和《中华保健医学杂志》编委。