翟炜  上海同济大学附属第十人民医院泌尿外科

　　2015年3月在瑞士苏黎世举行的世界卫生组织（WHO）共识会议上讨论了2016 WHO泌尿生殖系统肿瘤分类重大变更。国际泌尿病理学会（ISUP）温哥华共识会议提供了2016 WHO肾脏肿瘤分类基础。诸多泌尿病理学家根据病理学、流行病学和遗传学的重新认识和评估修订了2004 WHO肾脏肿瘤分类。本文将总结新的WHO分类中肾脏肿瘤的重要进展，包括现有的肾脏肿瘤类型、新的肾脏肿瘤、新发实体瘤和WHO/ISUP肾脏肿瘤分级系统。

　　WHO对肾细胞癌（RCC）分类的更新

　　1. 2016 WHO最新肾癌分类的命名依据如下：

　　●细胞质为主的肾透明细胞癌和肾嫌色细胞癌；

　　●细胞结构为主的乳头状肾细胞癌；

　　●肿瘤解剖定位为主的集合管癌和肾髓质癌；

　　●和某种特异性肾脏疾病相关的获得性囊性病相关性肾癌；

　　●分子突变为特征的肾癌亚型如MIT家族转位癌、琥珀酸脱氢酶缺失性肾癌；

　　●家族综合征如遗传性平滑肌和肾癌，综合征相关肾癌。

　　对比2004 WHO肾癌病理分类，家族性肾癌也会以散在形式发生（例如：VHL综合征透明肾细胞癌患者或者伴有伯特霍格迪贝综合征的嫌色肾细胞癌）将与相应的散发性肾脏肿瘤类型一起讨论。

　　2. 多房囊性肾细胞癌更名

　　目前多篇文献相继报道多房囊性肾细胞癌患者无复发转移。因此，WHO推荐此类肾癌更名为“低度恶性潜能多房囊性肾细胞癌”。该类肿瘤为几乎由无数的低级别肿瘤细胞组成的囊性肿瘤（WHO/ISUP分级为1级或2级）。囊肿由富含透明细胞质的单层肿瘤细胞组成。细胞间隔包含最大程度的透明细胞，但无膨胀性生长特点。

　　3. 乳头状肾细胞癌新分型

　　传统的乳头状肾细胞癌划分为两类：1型乳头状肾细胞癌和2型乳头状肾细胞癌。一部分肿瘤同时具有1型和2型乳头状肾细胞癌的混合型特性。

　　最近分子研究认为2型乳头状肾细胞癌可能不由单一明确的实体构成，而是由不同分子背景的亚群构成。含有嗜酸性粒细胞胞浆的乳头状肾细胞癌和嗜酸细胞瘤样低级别细胞核乳头状肾细胞癌被统称为嗜酸细胞性乳头状肾细胞癌。由于该类肿瘤细胞形态没有完整性，因此未能被WHO视为一类实体瘤。温哥华共识会议推荐该类肿瘤为暂时性的2类乳头状肾细胞癌。

　　4. 乳头状腺瘤获明确定义

　　2015年之前认为<0.5 cm的肿瘤为乳头状腺瘤。2016WHO分类明确了乳头状腺瘤为乳头状或管状包膜不完整、WHO/ISUP分类为低级别、并且直径<1.5 cm的肿瘤。增加切缘的决议是因为包膜不完整的1~2级肿瘤没有远处转移的能力。然而，值得注意的是基于穿刺活检诊断乳头状腺瘤需要极其谨慎，因为任何包膜的存在或分级异质性可能无法可视化。目前规定供肾上小于0.5 cm的乳头状腺瘤不是肾移植的禁忌症。切缘小于1.5 cm可能对某些临床疾病有些影响（比如：肾移植组织中的微小乳头状肾脏肿瘤）。

　　5. 混合性上皮间质肿瘤（MEST）范畴扩展

　　MEST包括从成人囊性肾癌到实体肾癌等一系列肿瘤。成人囊性肾癌和儿童囊性肾癌最初被作为一个独立的MEST实体分类。在相似的年龄、性别分布和组织化学特点的基础上，成人囊性肾癌现今被归入MEST这一范畴，WHO肾脏肿瘤委员会推荐使用“混合性上皮间质肿瘤家族”这一术语来定义上述两类实体肿瘤。与成人囊性肾癌相对应的是，小儿囊性肾癌是特异性DICER-1基因突变的实体瘤。

　　6. “肾脏类癌”归为“肾脏神经内分泌肿瘤”

　　大多数肾脏类癌预后不良并和肾切除术后发生转移相关。肾脏肿瘤委员会推荐将“肾脏类癌”重新定义为“分化良好的肾脏神经内分泌肿瘤”，同时在内分泌肿瘤范畴中还包括小细胞神经内分泌癌，大细胞神经内分泌癌，以及副神经节细胞瘤（肾外嗜铬细胞瘤）。肾脏类癌这个说法如今过时了。

　　新的肾脏肿瘤类别

　　过去十几年出现了一些新的实体瘤。因此，世界卫生组织工作小组授权决定，如果有足够分子、临床随访数据和病理分型数据证明，可在分类系统作为一个新的肿瘤实体。在2016WHO分类中新的上皮性肾癌包括遗传性平滑肌瘤病性肾细胞癌（HLRCC）相关性肾癌、琥珀酸脱氢酶B（SDHB）缺乏性肾细胞癌、管状囊状肾细胞癌、获得性囊性肾细胞癌和透明细胞乳头状肾细胞癌。小儿囊性肾脏肿瘤主要是发生在儿童的肾母细胞瘤和囊性肿瘤。

　　1.HLRCC相关性肾细胞癌

　　是发生在非肾脏平滑肌的一类罕见肿瘤，证实是延胡索酸水合酶（FH）种系突变造成。肿瘤具有乳头状结构，含有丰富的嗜酸性细胞浆，巨大细胞核，核仁外周清晰且明显。这类肿瘤预后不佳。

　　2.SDHB缺乏性肾细胞癌

　　由嗜酸粒细胞或透明细胞构成。SDHB表达缺失是线粒体复合物II功能障碍的一个标志，因为有大量的SDHB表达缺失，免疫组化可有效的诊断该类肿瘤。该类肿瘤多见于年轻人，大多数患者SDH基因种系突变。大多数肿瘤是实体瘤，伴有棕色切缘，有时候是红色切缘。最显著的特点是细胞浆有空泡存在。有时候呈絮状包裹。大多数SDH缺失性肾细胞癌预后较好。但若伴有肉瘤样分化或坏死病灶，预后则较差。

　　3.管状囊状肾细胞癌（Tubulocystic RCC）

　　是一种囊性肾上皮肿瘤。宏观上有多个小到中等大小的囊肿，并有一个海绵状的切缘。细胞核巨大，WHO/ISUP分级为3级核仁。细胞质含有大量的嗜酸性粒细胞和嗜酸细胞瘤样特征。在70例病例报告中，只有4例提示肿瘤转移到骨、肝脏和淋巴结。

　　4.获得性囊性疾病相关性肾细胞癌（Acquired cystic disease associated RCC）

　　往往发生在终末期肾脏疾病和获得性囊性肾脏疾病。组织学上表现为广泛的筛状、微囊或滤网样结构，嗜酸性粒细胞伴有或不伴有透明细胞质和显著的核仁。草酸钙晶体沉积常见。通常不表达CK7基因。大多数肿瘤生长缓慢。

　　5.透明细胞乳头状肾细胞癌（Clear cell papillary RCC）

　　是一种排列在肾小管和肾乳头上的低级别透明上皮细胞组成的肾上皮性恶性肿瘤，核常常远离基底部而朝向腔面分布。在所有切除肾脏肿瘤中其发生率占5%，可在散发性终末期肾脏疾病和希佩尔林道综合征中出现。一些过去称为血管腺瘤样肾细胞癌的肿瘤，肿瘤细胞具有弥漫性CK7表达阳性和杯状分布的碳酸酐酶IX表达阳性，CD10阴性或仅仅局灶性阳性表达。目前认为这类肿瘤生长较缓慢。

　　新型肾脏实体瘤

　　2013版ISUP温哥华分类系统明确了一类新型肾脏实体瘤。其中某些新型实体瘤已经被WHO接受，其余部分尚未明确。WHO分类指出：尽管这些实体瘤似乎很容易区分，但是它们是罕见的肿瘤，尚无充分的形态学、免疫组化和分子生物学研究。因此，需要进一步深入研究以细化这些罕见肿瘤的诊断标准和临床结果。

　　SDH缺乏性肾癌在2013版温哥华分类系统中被视为新型实体瘤，但现在则被视为一个已确立的实体瘤。神经母细胞瘤相关性肾细胞癌（RCC in neuroblastoma survivors）被收录在2004版WHO分类中，但现在部分这类肿瘤被认为是MIT家族异位性肾癌。目前公认的病理分型很难分类剩余部分该类肿瘤。尽管这些肿瘤有不同的突变体，但是2016版WHO分类系统着力于新发实体瘤，因此，分类系统决定移除该类实体瘤。

　　甲状腺滤泡样肾细胞癌（Thyroid-like follicular RCCs）极少报告。大多数肿瘤生长缓慢。ALK基因重组相关性肾癌（RCCs associated with ALK-gene rearrangements）目前文献报道不足10例，其中一些是髓内肿瘤。近来有文献报道了血管平滑肌瘤样肾细胞癌，其中之一是血管腺瘤样肾细胞癌（Renal angiomyoadenomatous tumor），它可能是肾透明细胞癌突变体或肾透明乳头状细胞癌。该类肿瘤一部分呈散发性分布，一部分和结节性硬化症相关。近来的一篇报道明确了肿瘤中TCEB-1基因突变和该类肿瘤形态有关。

　　肾癌的分级

　　针对肾细胞癌有诸多分级系统。Fuhrman分级是最常用的肾癌分级系统，但不适用于嫌色细胞肾癌。此外，Fuhrman分级同样不适用于最新的肾癌亚型分级。基于这些原因，WHO推荐WHO/ISUP 4级分级系统。该系统根据细胞核仁显著性定义了1至3级肾癌肿瘤分级。4级被定义为存在明显的细胞核多型性、瘤巨细胞、伴有或不伴有杆状和肉瘤样分化。该分级系统在肾透明细胞癌和乳头状细胞肾癌证实有效。其它肿瘤类型由于报道例数太少尚未得到验证。

　　若干重要问题研究

　　1. 在大多数肾透明细胞癌中VHL肿瘤抑制蛋白pVHL通过依赖HIF调控方式行使抑癌基因功能。然而，在染色体3p位点包含7个潜在肾透明细胞癌抑癌基因：VHL，PBRM1，BAP1，SETD2，RASSF1A，TU3A和DLEC1。不同突变基因的组合影响透明细胞肾癌的发生和发展将是未来的重点研究领域之一。

　　2. 鉴定新的治疗药物是一项重要并且持续的研究内容，这些药物能有效地治疗特定基因变异的肾癌细胞，包括新出现的免疫位点靶向治疗和肿瘤相关抗原的免疫治疗。不同于其它实体肿瘤（黑色素瘤或肺癌），目前尚没有适于常用的预测性分子生物标志物。使用这种生物标志物必须全面考虑伴多发性肿瘤克隆并行进化的瘤内遗传异质性。

　　3. 过去的几年，我们对肾癌的遗传学有了更为广泛的认知。使得我们更加深入的了解肾癌的分子发病机制。这将被纳入未来的WHO分类中，并且精确定义某些新兴的肾脏实体瘤（如：TCEB1突变型肾癌，血管腺瘤样肾癌）或乳头状肾癌亚型。

　　4. 新的WHO/ISUP分级系统对肾透明细胞癌和乳头状肾癌有效，但不适用于其它类型的肾癌。目前已有几种分级方案预测嫌色细胞肾癌的发生行为及预后。这将为将来国际统一的嫌色细胞肾癌分级系统奠定良好的基础。

　　Acquired cystic disease associated RCC  获得性囊性疾病相关性肾细胞癌

　　Clear cell papillary RCC  透明细胞乳头状肾细胞癌

　　Fumaratehydratase，FH  延胡索酸水合酶

　　Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC)-associated RCC  遗传性平滑肌瘤病性肾细胞癌相关性肾癌

　　International Society of Urological Pathology， ISUP  国际泌尿病理学会

　　RCCs associated with ALK-gene rearrangements ALK  基因重组相关性肾癌

　　Renal angiomyoadenomatous tumor  血管腺瘤样肾细胞癌

　　Renal cell carcinoma，RCC  肾细胞癌

　　Succinate dehydrogenase (SDH)-deficient RCC  琥珀酸脱氢酶缺失性肾细胞癌

　　Thyroid-like follicular RCCs  甲状腺滤泡样肾细胞癌

　　Tubulocystic RCC  管状囊状肾细胞癌

　　翟炜 博士

　　医学博士，美国Rochester大学医学中心博士后，上海同济大学附属第十人民医院泌尿外科主治医师，助理研究员，主要从事泌尿外科临床工作及泌尿系统肿瘤的临床和基础研究，目前主持上海市自然科学基金和同济大学青年人才计划，担任Translational Cancer Research杂志编辑，在国际知名杂志Oncogene发表SCI论文10余篇，作为副主编编写学术专著1部。