《肿瘤瞭望》：多发性骨髓瘤（MM）常伴随患者的免疫系统缺陷，由此可导致多种感染，这也是骨髓瘤最重要的死亡原因之一。请您具体介绍一下免疫调剂发挥免疫调节的主要机制。

　　邱录贵教授：免疫调节剂是治疗MM的一种重要药物，包括从最初的沙利度胺，到目前的来那度胺以及未来的泊马度胺。众所周知，肿瘤细胞可通过高表达PD-1、PDL-1，抑制机体免疫微环境，从而逃避机体的免疫监视。多发性骨髓瘤对人体免疫功能的抑制相对其他肿瘤则更加明显，主要是由于人体体液免疫功能的中心——免疫球蛋白，是由浆细胞所产生，正常浆细胞可分泌大量的免疫球蛋白，实现对病原体的体液免疫；而多发性骨髓瘤患者正常的浆细胞减少，取而代之的是大量异常增殖的浆细胞，分泌的单克隆免疫球蛋白并无免疫功能。因此MM患者的体液免疫功能受损。另一方面，由于MM的浸润，使正常T细胞、NK细胞的绝对数量减少；同时通过一些分子调节机制抑制T/NK细胞免疫功能。

　　免疫调节剂对人体的免疫功能有比较好的调节作用。近年来，关于来那度胺的免疫调节机制已经比较明确，2014年在Science杂志上发表两篇文章，发现其作用靶点为骨架蛋白（CRBN），该蛋白可与其他E3泛素连接酶的亚体结合形成一个复合体，这个复合体可使其底物泛素化，并促进其降解。研究表明，来那度胺可特异性增强CRBN对IKZF 1和IKZF 3的泛素化水平， 两者皆为Ikaros家族成员，该家族包括IKZF 1-5，它们在淋巴细胞增殖和发育过程中起重要的调节作用，它们作为重要的转录因子，一方面可以促进肿瘤细胞增殖，另一方面可以抑制T细胞和NK细胞的功能。来那度胺通过跟CRBN结合可促进IKZF 1和IKZF 3，尤其是IKZF3的降解，从而解除对T细胞功能的抑制。以上为来那度胺主要的免疫调节作用机制，为临床上更好地利用来那度胺奠定了理论和实验的基础。

　　《肿瘤瞭望》：来那度胺不仅具有免疫调节的作用，还具有直接肿瘤杀伤作用。请您介绍一下来那度胺直接杀伤肿瘤的作用机制。

　　邱录贵教授：来那度胺可通过激活肿瘤抑制基因和Caspases诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。首先，来那度胺对癌基因具有抑制作用，例如C-Myc原癌基因、IRF4（干扰素调节因子4），它们在MM的发生和晚期进展中有重要作用。第二，来那度胺可以活化一些肿瘤抑制基因，尤其是细胞周期蛋白P21、P27。第三，来那度胺可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）。

　　综上所述，来那度胺一方面活化某些周期蛋白，另一方面抑制CDK，从而产生细胞周期阻滞的作用。另一方面，来那度胺具有诱导细胞凋亡的作用。它可以活化细胞凋亡通路上的Caspase8、Caspase9，从而使Caspase3启动下游的细胞凋亡机制。最后，来那度胺还可以间接通过抑制血管生成、阻断肿瘤细胞与基质细胞的相互作用，来抑制肿瘤的增殖和生长，从而实现抗肿瘤效应。

　　《肿瘤瞭望》：多发性骨髓瘤的特征之一是产生M蛋白，它在机体中发挥什么作用？

　　邱录贵教授：绝大多数（95%）MM能分泌M蛋白。M蛋白为一种异常免疫球蛋白，其本质是一种免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段，轻链合成的比例是限制性的，可能以某一条轻链为主，比如λ轻链或者κ轻链为主。MM的很多症状与M蛋白直接相关。M蛋白增多可抑制正常浆细胞，正常的免疫球蛋白下降；另外，M蛋白可黏附于免疫细胞，包括T细胞、NK细胞和粒细胞，从而影响其功能，最终使患者的免疫力降低，容易发生感染。此外，M蛋白的轻链成分通过肾脏滤过形成管型蛋白，从而引起肾功能的损伤；或者跟糖类分子、蛋白分子结合，形成淀粉样变性——这也是MM很重要的并发症；尤其是IgM型的M蛋白分子量很大，可黏附于血小板和正常的凝血因子上，导致出血。

　　《肿瘤瞭望》：目前关于多发性骨髓瘤的一线治疗有很多的推荐，请您结合国内临床经验给我们在治疗方案的选择上提出一些建议。

　　邱录贵教授：多发性骨髓瘤的治疗的确有很多的治疗选择，从经典的传统化疗——以烷化剂、蒽环类药物、皮质激素为基础的化疗，到近20年来以免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂为主的新药时代，国内上市的药物包括沙利度胺、来那度胺和硼替佐米。

　　目前在MM的治疗上选择根据患者是否适合造血干细胞移植大致分成两类：对于适合移植的患者，通常我们选用三药联合的方案，常用的方案包括BCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）、PAD（硼替佐米、阿霉素、地塞米松）或者TAD（沙利度胺、阿霉素、地塞米松）、TCD（沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松）这些方案作为诱导。然而，对于一些伴有高比例P53基因缺失或复杂遗传学异常的高危患者，这种三药标准的诱导方案治疗下患者的生存期仅2~3年。因此，对这些患者我可能会选择更强烈的诱导方案，如VDT-PACE（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、顺铂、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷）、VDECP（硼替佐米、地塞米松、依托泊苷、环磷酰胺、顺铂）的方案进行诱导。条件允许时亦可以应用包括硼替佐米和来那度胺两种新药的方案如VRD方案。如果有合适的供者，建议做异基因造血干细胞移植；如果不能做异基因的移植，我会强烈推荐做两次自体造血干细胞的移植。诱导后适合做移植的患者应该尽可能地做自体造血干细胞移植，作为诱导后的强化治疗。无论是既往传统化疗时代，还是新药时代，已有大量的临床证据证明，自体造血干细胞移植可以加深疾病缓解深度，降低微小残留病灶水平，显著延长缓解期和生存期。

　　对于不适合做移植的患者，应该选择一线方案，经过低强度、多疗程的治疗达到最佳的缓解状态，再进入到维持治疗。目前多数建议两药联合的治疗，包括来那度胺、沙利度胺或硼替佐米联合地塞米松。体能状态良好的患者，我认为诱导治疗开始，还可以在这个基础上联合烷化剂。还有以马法兰+强的松为基础，再联合来那度胺、沙利度胺或硼替佐米。这些方案只要患者能耐受，应该进行8~12个疗程甚至更长时间（1~1.5年），可达到较深的缓解状态，再进入到维持治疗。

　　今后，国外的一些新药也将在我国逐渐过渡到一线，例如第二代的蛋白酶体抑制剂卡非佐米、MLN 9708联合激素，甚至联合Rd（来那度胺联合地塞米松）方案作为一线治疗。但这些药物还需要较长的时间才能应用到中国临床。

　　《肿瘤瞭望》：多发性骨髓瘤目前尚不能治愈。关于患者达到完全缓解之后是否该停药，还是建议低剂量的维持治疗，您是哪种观点？

　　邱录贵教授：多发性骨髓瘤的疾病对多数患者来说是不能治愈的。既然不能治愈，我们应在一定情况下尽量延长患者的无进展生存时间。因此，我们强调的是MM的持续治疗，持久控制。不仅仅要设计一线治疗方案，还要考虑到患者在复发情况下的治疗。如果患者有条件、适合做移植，应在诱导治疗后做巩固强化治疗，包括自体造血干细胞移植；对于不适合移植的患者，应该更长诱导治疗时间，达到很好的缓解以后，再适当地进行维持治疗。

　　持续治疗的药物当中，从作用机制、疗效和耐受性三个方面来说，来那度胺是最佳的治疗选择。它口服方便、耐受性更好，尤其是外周神经炎的副作用明显少于沙利度胺和硼替佐米，因而安全性更高。沙利度胺虽然是比较经济的药物，但它的耐受性相对较差。硼替佐米作为静脉用药，持续治疗并不是非常理想。当然，如何为患者选择最佳的治疗策略，还需要进一步地研究如何对患者进行精确的预后分层。从这些研究当中，我们可以明确对于高危的患者维持治疗是否有意义，而在标危或者预后良好的患者中，他们接受维持治疗后的无进展生存时间和总体生存是否有显著提高。

　　目前，经济因素仍然是影响中国患者能否接受最佳治疗的一个重要因素。我们很高兴地看到新基公司在我国已经通过中国癌症基金会开展起了来那度胺的患者援助项目，截止目前，已经累计向1046例患者提供了援助。这为提高我国MM患者治疗的可及性、减轻患者负担、改善患者的治疗现状有着积极的意义和深远的影响，希望未来可以推出更多更好的援助计划。

　　专家简介：

　　邱录贵，主任医师，教授，博士生导师，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会侯任主任委员，中国淋巴瘤研究联盟副主席，中华血液学会委员兼白血病淋巴瘤学组副组长，中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任，天津市脐带血造血干细胞库主任。他的主要研究方向涉及淋巴肿瘤的分子遗传与发病机制和有效治疗策略，造血干细胞移植相关基础研究和干细胞工程。担任《 中华血液学杂志》 等6种核心期刊编委/常务编委，已发表文章250余篇，其中SCI收录60余篇。