2024年1月25日，美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系研讨会（ASCO-GU）在美国旧金山拉开其20周年序幕，今年的会议主题是“推动科学发展和改变患者护理的20年（20 Years of Advancing Science and Transforming Patient Care）”。在2005年创办之初，ASCO-GU旨在探讨前列腺癌的重要最新进展，如今会议已成为泌尿肿瘤领域的年度学术盛会，记录了前列腺癌及其他泌尿系肿瘤的诊治变迁。在ASCO-GU创立20周年之际，《肿瘤瞭望》有幸在会议现场采访了北京大学人民医院泌尿外科主任徐涛教授，请他分享精准诊疗时代下前列腺癌治疗现状以及基因检测技术给前列腺癌临床诊疗带来的改变。
编者按：2024年1月25日，美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系研讨会（ASCO-GU）在美国旧金山拉开其20周年序幕，今年的会议主题是“推动科学发展和改变患者护理的20年（20 Years of Advancing Science and Transforming Patient Care）”。在2005年创办之初，ASCO-GU旨在探讨前列腺癌的重要最新进展，如今会议已成为泌尿肿瘤领域的年度学术盛会，记录了前列腺癌及其他泌尿系肿瘤的诊治变迁。在ASCO-GU创立20周年之际，《肿瘤瞭望》有幸在会议现场采访了北京大学人民医院泌尿外科主任徐涛教授，请他分享精准诊疗时代下前列腺癌治疗现状以及基因检测技术给前列腺癌临床诊疗带来的改变。
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《肿瘤瞭望》：既往几十年来，晚期前列腺癌的全身治疗以化疗和内分泌治疗为主，随着分子学探索的不断深入，肿瘤的治疗已迈入精准诊疗时代。本次ASCO-GU会议上可以看到多项晚期前列腺癌靶向治疗药物的数据公布，您能否介绍一下前列腺癌精准治疗的现状？
徐涛教授：今年ASCO-GU年会迎来了其20周年纪念，很高兴能够亲临现场参加如此具有里程碑意义的一届会议。会议首日来自全球的泌尿男生殖系肿瘤领域的专家学者主要围绕前列腺癌的诊治展开分享和讨论，开场的第一部分全体会议便关注了前列腺癌的精准治疗问题。我在近期看到一篇发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）的文章，阐述了各瘤种的流行病学特征，其中前列腺癌在泌尿男生殖系统肿瘤中仍然是最为重要的瘤种。此外，本次ASCO-GU大会首日的会讯也呈现出了精准治疗在泌尿系肿瘤诊疗中的重要性。大会选择了两个相关主题，一个是肾癌免疫治疗的个体化选择，另一个是BRCAAway研究的解读，这也体现了我们对肿瘤精准治疗这一热点的关注。但是总体来看，与其他瘤种相比，泌尿男生殖系肿瘤（无论是膀胱癌、前列腺癌还是肾癌）的精准治疗起步较晚。以前列腺癌为例，精准治疗真正意义进入临床还是始于2019年的PROfound研究，而此前的化疗和内分泌治疗实际上还达不到精准治疗的程度。
PROfound研究自2019年起开始公布研究的主要结果和后续相关分析数据，也使得前列腺癌真正迈入了精准治疗的时代。目前来看，前列腺癌的精准治疗基本上是基于PROfound研究的结果，也是基于同源重组修复（HRR）基因突变状态的分层。我们可以通过PROfound研究看到，对于既往经新型内分泌药物（NHA）治疗失败且携带BRCA突变的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者，相较于医生选择的NHA，奥拉帕利能够延长BRCA突变患者的中位总生存期（mOS）（20.1 vs.14.4个月；HR 0.63），影像学无进展生存期（rPFS）较对照组长3倍以上（9.8 vs.3.0个月；HR 0.22），尤其是近期发表在JCO上的事后分析显示，在16例基因检测为BRCA2纯合子缺失（两个等位基因因结构变异而缺失）的患者中，rPFS能够达到16.6个月，奥拉帕利为患者带来了显著的生存获益。基于HRR基因检测的患者分层使得前列腺癌真正实现了精准治疗。
△PROfound研究患者rPFS和OS生存曲线
除此之外，在本次ASCO-GU会议中我们也看到了更多新的分层方式、基因检测方法、治疗手段等在进行临床探索，如针对PI3K-AKT-mTOR通路新型靶向治疗的开发，已有关于PI3Ki、AKTi、mTORi、PTENi的初步研究进入我们的视野，其中AKT抑制剂Capivasertib联合多西他赛的Ⅱ期ProCAID研究显示可相较单独多西他赛显著改善OS（31.2 vs.20.3个月；HR 0.54，P=0.01）。在本次会议中，我们可以看很多研究者正在运用各项基因检测技术对患者特征进行深入挖掘，希望随着研究的进一步推进，能够探索出更多针对前列腺癌个体化诊疗的干预措施。
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《肿瘤瞭望》：可以看到随着分子分型技术的发展，前列腺癌靶向治疗药物已经成为了诊疗的热点和趋势。请问基因检测目前在临床中扮演着怎样的作用，给前列腺癌临床诊疗带来哪些帮助？
徐涛教授：基因检测技术以及疾病的分子分型是精准治疗的基础和前提。正如我刚刚提到的，与肺癌、乳腺癌等其他瘤种相比，泌尿系肿瘤领域开展的基因检测及精准治疗的转化研究相对滞后。目前，针对前列腺癌的基因检测和临床转化主要集中于HRR基因突变，关于其他基因的研究大多还处于实验室基础研究阶段，因此基因检测对前列腺癌诊疗的指导作用相对有限。现阶段最具指导价值的仍然是PROfound研究所基于的对BRCA突变和ATM突变的检测，相较于医生选择的NHA，奥拉帕利能够延长BRCA突变mCRPC患者的mOS和rPFS，BRCA2纯合子缺失患者的rPFS延长更为显著，可达16.6个月。我们可以据此对患者进行分层治疗，这对患者个性化治疗方案的制定有重要意义。
除此之外，基因检测还有助于患者预后的评估。基因检测通过分析前列腺癌患者肿瘤细胞中的DNA和RNA，可以识别出与疾病预后密切相关的基因变异和表达模式。泌尿外科专家可以利用这些信息来评估疾病的进展风险、复发可能性以及患者的生存预期，从而对后续临床治疗方式进行决策，即选择手术治疗还是药物治疗等，为临床治疗方案的选择提供参考。除BRCA1/2外，目前与前列腺癌预后相关的基因和分子靶点还包括：PTEN、TMPRSS2-ERG融合、高微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）等。这些基因和分子靶点的检测对不同进展状态、不同风险患者免疫或靶向治疗的选择具有参考意义。
再者，基因检测还可用于遗传风险的评估，这也是临床应用更多，或者说更具确切临床意义的应用场景。前列腺癌是一种与遗传因素密切相关的疾病，携带BRCA2突变的男性前列腺癌风险可能增加约8.6倍，而BRCA1突变的风险增加较小但仍显著。针对具有家族遗传风险的人群展开BRCA1/2等基因检测，将有助于早期识别出携带遗传性癌症综合征的个体，也将有利于临床医生为这些人群及其家族成员制定个体化的随访和监测方案。
总的来看，尽管基因检测目前在前列腺癌领域尚未得到广泛、丰富的应用，但是随着病因学研究的不断推进以及新型检测技术的逐步发展，未来我们将发现更多新的基因检测位点，而基于这些新位点的深入研究将为临床诊断、治疗和预防提供更多信息。随着基因检测技术的不断优化前列腺癌治疗的精准度也将进一步提升，使我们能够根据患者的分子分型提供个性化的治疗建议，为患者带来更多的治疗机会和更好的生存质量。
▌参考文献：
1.Kamangar F，Dores GM，Anderson WF.Patterns of Cancer Incidence，Mortality，and Prevalence Across Five Continents:Defining Priorities to Reduce Cancer Disparities in Different Geographic Regions of the World.J Clin Oncol.2023;41(34):5209-5224.doi:10.1200/JCO.23.00864
2.Mateo J，de Bono JS，Fizazi K，et al.Olaparib for the Treatment of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Alterations in BRCA1 and/or BRCA2 in the PROfound Trial.J Clin Oncol.Published online November 14，2023.doi:10.1200/JCO.23.00339
3.Crabb SJ，Griffiths G，Dunkley D，et al.Overall Survival Update for Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Treated with Capivasertib and Docetaxel in the Phase 2 ProCAID Clinical Trial.Eur Urol.2022;82(5):512-515.doi:10.1016/j.eururo.2022.05.019
4.https://dailynews.ascopubs.org/do/podcast-s-new-prostate-cancer-rcc-and-muc-gu24
徐涛教授
主任医师、教授（二级）、博士生导师
北京大学人民医院泌尿外科主任
北京大学应用碎石研究所副所长
北京大学医学部泌尿外科学系副主任
北京医学会泌尿外科分会副主任委员、基础与转化学组组长
中华医学会泌尿外科分会委员、激光学组副组长
中国装备协会泌尿外科分会副会长
中国医师协会泌尿外科专科医师分会常委、肿瘤学组秘书长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
前列腺癌精准诊疗与全程管理系列继续教育活动
京公网安备 11010502033352号