2023年，在中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会及中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会的统筹下，由冯继峰教授、石远凯教授、巴一教授、沈波教授领导，在2019年《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识》的基础上，结合我国国情和最新循证医学证据更新制定了《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023版）》，其中，针对肿瘤患者粒缺伴发热的预防、治疗以及药物选择方面，有了诸多更新和诊疗指导。本次指南更新将为广大肿瘤医生在临床工作中规范化诊疗提供指导，助力我国肿瘤患者的规范化管理。本期肿瘤瞭望对话本次共识专家组成员青岛大学附属青岛市中心医院放疗科张小涛教授针对新版指南关于粒缺伴发热（FN）预防、治疗药物选择相关内容做出解读。

 

目前肿瘤已进入慢病管理时代。随着肿瘤患者生存期大幅延长，如何提高生活质量成为当前治疗目标，而治疗相关不良反应正是亟需重视的一环。化疗在肿瘤患者的治疗中占有重要地位，肿瘤患者化疗期间并发症防范与处理是临床关注的热点之一。谈及化疗的并发症的预防，张小涛教授指出，中性粒细胞减少症是最常见的副反应，FN（febrile neutropenia，粒缺伴发热）会导致机会性感染、化疗延迟，严重者可导致脓毒综合征、感染性休克、甚至死亡。FN常造成更改有效方案以及药物减量或化疗延迟，甚至影响疗效[1]。因此，肿瘤化疗前正确评估FN发生风险，早期识别高危人群，选择合理的治疗方案并预防FN发生，对提高化疗疗效，降低化疗副反应和死亡风险具有重要意义。

 

基于循证医学证据和专家共识，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会更新了《中国肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2023版）》[2]，与2019版指南相比，具体更新内容如下：严重的中性粒细胞降低的定义、常见的可能引发粒细胞减少性发热（FN）的高危或中危化疗方案、影响FN发生风险的患者自身因素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用、临床评分系统的应用以及抗生素选择的指南参考等，为临床医生提供了有力的临床指导意见。FN的一级预防是指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24～72小时使用G-CSF，以预防FN的发生。在肿瘤化疗周期预防性使用G-CSF可降低发热性中性粒细胞减少症的发生风险。以下情况推荐使用G-CSF进行一级预防[2]:（1）接受FN高危化疗方案的患者；（2）接受FN中危化疗方案的患者如果伴有≥1个患者自身风险因素（患者自身因素主要包括：①年龄＞65岁且接受全量化疗；②既往接受过化疗或放疗；③持续中性粒细胞减少症（＞10ｄ）；④肿瘤侵犯骨髓；⑤近期手术和（或）开放性创伤；⑥全身体能状况较差，合并其他疾病，如肝（血清胆红素超过正常值２倍以上）、肾（肌酐清除率≤50ml／min）、心、肺、内分泌等基础疾病；⑦营养状况差；⑧慢性免疫抑制状态，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的长期免疫抑制等；⑨晚期疾病。）；（3）接受根治性或辅助性化疗的患者，为保障化疗剂量足量进行；（4）接受辅助或根治性剂量密集方案化疗的患者，如尿路上皮癌接受新辅助剂量密集MVAC方案（氨甲喋呤+长春花碱+阿霉素+顺铂）、高危乳腺癌接受剂量密集AC-T方案（多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇）等。

 

本次指南中新增了预防性使用G-CSF临床获益的支持数据。一项荟萃分析纳入 3498 例成年实体瘤和淋巴瘤患者，评估预防性使用G-CSF的临床意义。研究结果表明，预防性使用G-CSF降低了FN的发生风险（RR=0.54，P＜0.001），提高了化疗的相对剂量强度（P=0.001），并显著降低了患者感染相关的死亡率（RR=0.55，P=0.018）和化疗期间早期死亡率（RR=0.60，P=0.002）[3]。

 

张小涛教授指出，以指南为准绳，肿瘤医生在临床工作中，应更加注重FN的“防”优于“治“。“防”意指“防患于未然”，“治”类比于“亡羊补牢”。FN的预防重在未发生FN或严重的粒细胞缺乏的情况下给予G-CSF治疗，进一步降低 FN的发生，极大程度地降低感染等并发症发生；经化疗后检测血象发现粒细胞减少，再给予G-CSF，可能出现粒缺伴发热，进而降低患者生活质量，还有可能引起长程骨髓抑制、影响下一周期治疗等情况。

 

G-CSF可通过刺激骨髓造血干细胞向粒系细胞分化，促进粒细胞增殖、成熟和释放，恢复外周血中性粒细胞数量。G-CSF制剂的应用历史已有30余年，是当前防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，其临床疗效显著，可显著降低化疗患者死亡率。G-CSF预防使用可选择短效重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）多次注射，也可选择半衰期更长的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）。

 

本次指南更新了短效和长效G-CSF的机体清除途径及PEG-rhG-CSF的机制，并增加了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的疗效、安全性及成本效益比。有研究显示，PEG-rhG-CSF至少达到与短效剂量相似的疗效，但应用更加方便[4]。长效G-CSF与短效G-CSF在中性粒细胞减少的发生率和持续时间、FN的发生率、总体不良反应等方面的差异无统计学意义。但是，短效及长效G-CSF药物体内的PK/PD不同，短效rhG-CSF主要经过肾脏清除，长效制剂PEG-rhG-GSF主要经中性粒细胞介导清除。药学结构对药物的作用靶点、疗效、不良反应等方面起着决定性作用。聚乙二醇化修饰增大蛋白分子量，降低肾小球滤过率，延长半衰期，同时可遮蔽蛋白表面抗原决定簇，降低免疫原性，此外还可阻止蛋白酶的水解，降低蛋白质降解速率。因此，短效G-CSF半衰期仅为3～4小时，长效制剂的半衰期可长达42～58小时[2]。

 

一项PEG-rhG-CSF预防接受化疗的卵巢癌患者因FN住院的成本效益分析表明，对于FN住院率为16％的高风险患者而言，一级预防是唯一具有成本效益的策略[5]。我国一项真实世界数据的经济学分析研究结果显示，使用PEG-rhG-CSF进行预防更具成本效益[6]。患者使用PEG-rhG-CSF长效升白作用相对更长，可持续10～14天使得白细胞趋于稳定或高于正常的范围，避免中性粒细胞出现低谷，从而减少化疗间歇期患者抽血的次数，一周一次即可。张小涛教授指出，与短效G-CSF相比较，以硫培非格司亭为代表的长效制剂PEG-rhG-GSF的优势在于，在1个化疗周期内仅需要使用1次，每次6 mg，用药具有便捷性，有助于提高患者依从性，进而保障患者安全及化疗足剂量足疗程实施，从而降低患者感染和死亡风险、最大限度地发挥化疗药物的治疗效果，进而提高癌症患者5年生存率。

 

回望升白药物近30年的发展，我们可以看到人类在医药研发上的不断探索，以及医学进步给患者带来的切实获益。一直以来，预防及治疗中性粒细胞减少症存在巨大的未被满足的临床需求。《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023版）》更新，为如何预防和干预化疗导致的中性粒细胞减少提供了规范化指导意见。在每个化疗周期前，尤其是首次治疗前，根据肿瘤患者疾病类型、化疗方案、患者风险因素，正确评估FN发生风险，个体化预防性应用G-CSF至关重要。临床医生手握长效升白利器后，增加了对化疗安全性的信心，为化疗患者的安全保驾护航。相信未来，随着肿瘤领域治疗手段、技术的不断更新，通过精准分层进一步为肿瘤化疗患者提供个体化预防和治疗方案，助力肿瘤慢病化管理，为更多的肿瘤化疗患者带来获益。

 

参考文献（上下滑动查看更多内容）

[1] WANG L， BASER O， KUTIKOVA L， et al. The impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factors on febrile neutropenia during chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Support Care Cancer， 2015， 23(11): 3131-40.

[2] 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会， 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版) [J]. 中华肿瘤杂志， 2023， 45(7): 575-83.

[3] KUDERER N M， DALE D C， CRAWFORD J， et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review [J]. J Clin Oncol， 2007， 25(21): 3158-67.

[4] PFEIL A M， ALLCOTT K， PETTENGELL R， et al. Efficacy， effectiveness and safety of long-acting granulocyte colony-stimulating factors for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with cancer: a systematic review [J]. Support Care Cancer， 2015， 23(2): 525-45.

[5] ELDAR-LISSAI A， COSLER L E， CULAKOVA E， et al. Economic analysis of prophylactic pegfilgrastim in adult cancer patients receiving chemotherapy [J]. Value Health， 2008， 11(2): 172-9.

[6] ZHAO J， QIAO G， LIANG Y， et al. Cost-Effectiveness Analysis of PEG-rhG-CSF as Primary Prophylaxis to Chemotherapy-Induced Neutropenia in Women With Breast Cancer in China: Results Based on Real-World Data [J]. Front Pharmacol， 2021， 12: 754366.

主任医师/硕士研究生导师/“青岛市拔尖人才”/市北区政协委员

立体定向放疗科主任，兼日间诊疗中心主任，青岛市癌症中心办公室副主任

（2012-2022）组建和管理肿瘤防治中心，担任主任

中国抗癌协会肿瘤营养委员会肿瘤代谢学组委员

中国临床肿瘤学会CSCO血管靶向治疗专家委员会  委员

山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗委员会副主委/小细胞肺癌委员会副主委/肿瘤营养与支持委员会副主任委员

山东省研究型医院协会放射肿瘤分会  副主任委员

山东临床肿瘤学会放射肿瘤分会副主委/患者教育委员会  副主委委员

山东省医学会肿瘤分会委员/肿瘤姑息治疗委员会委员

山东医学伦理学会肿瘤伦理分会  副会长

《Journal of Clinical Oncology（JCO）肺癌中文专刊》编委

《中华肿瘤防治杂志》  编辑审稿人

青岛市抗癌学会肿瘤营养与支持治疗委员会  主任委员

攀峰学科骨干、青岛市肿瘤学科带头人