真实世界研究（RWS）和随机对照临床试验（RCT）是2种常见的医学研究方法，整体上都是为了评估药物的安全性和有效性，但在研究目的、人群、样本量、时间、结果、设计、实施场景和数据等方面各具特点。新一代抗体偶联药物（ADC），具有高药物抗体比、强大的“旁观者效应”、良好的体内循环稳定性等优势，T-DXd为代表开展了DESTINY-Breast系列临床研究，涵盖了HER2+和HER2低表达、早期和晚期治疗的全程管理，其中DB-02、03、04研究已获阳性结果，改变了乳腺癌治疗格局。在2023 ESMO BC大会上，发布了4项T-DXd治疗HER2+乳腺癌的RWS数据^[1-4]，在RCT结果的基础上，验证了新型ADC在真实世界中的疗效与安全性，并得出了更加丰富的数据。本文将阐述T-DXd在现实场景中的效能，以及RWS的价值和未来展望。

 

 

真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。RWS可以通过多种方式进行，包括实用性临床研究、前瞻队列研究、回顾队列研究、病例对照研究、横断面研究、单纯病例研究等。

 

相比之下，RCT一般被认为是评价药物安全性和有效性的“金标准”，并为药物临床研究普遍采用。需要指出的是，RWS是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析的研究，与RCT是互补的关系，并不对立。RWS和RCT一样，都需要科学合理的研究设计，研究方案以及统计计划。另外判断RWS和RCT的标准不是试验设计和研究方法，而是研究实施的场景。RWS数据源自医疗机构、家庭和社区等，而非存在诸多严格限制的理想环境。RWS与RCT相比，各具特点，详见表1^[5]。

 

表1.随机对照临床试验与真实世界研究区别对照表

 

总之，RWS和RCT各具优势，适用于不同场合，未来也将共同发展。

 

本次大会公布了3项关于T-DXd治疗HER2+转移性乳腺癌（mBC）和1项关于HER2+进展期乳腺癌（ABC）的RWS数据。

 

 

De-REAL研究共纳入意大利11个中心143例接受T-DXd治疗的HER2+患者，观察药物的疗效和安全性，以年龄、激素受体（HR）状态、绝经状态、治疗线、BMI（<25 vs≥25）和药物间相互作用（DDI）作为相关特征。患者中位年龄66岁。>65、70、75岁的人数分别占53%、35%和24%。分别有4（3%）、16（11%）、42（29%）和81例（57%）患者将T-DXd作为1、2、3线或后线药物使用。75%的患者为HR阳性。中位BMI 24。中位DDI评分6.3。9例（7%）患者对T-DXd有原发性耐药。中位随访12个月。

 

疗效方面，在123例有可测量病变的患者中，ORR为68%，DCR为91%（9例CR，74例PR，30例SD），mPFS 16个月。6、12和18个月的PFS分别为84%、59%和39%（图1）。3个不同年龄段患者的mPFS相似，绝经前、后患者mPFS也相似（图2）。将T-DXd作为1/2线治疗与后线治疗的mPFS分别为17和15个月。6、12和18个月的OS分别为90.8%、74%和59%（图1）。中位OS为20个月。T-DXd进行1/2线治疗的患者在12个月时的生存率为89%，而后线治疗组中这一比例为73%。HR状态不影响PFS（图2）。DDI与PFS无关联。BMI≥25与较好的PFS显著相关，BMI>25是PFS改善的生物标志物（图3）。

 

图1.整体人群里程碑PFS和OS

 

图2.基于：1）整体人群；B）年龄；C）绝经状态；4）HR状态的PFS

 

图3.基于BMI的PFS

 

安全性方面，84例患者（59%）出现相关不良反应（AE）。最常见的AE为恶心（33%）、中性粒细胞减少症（21%）和乏力（21%）。肝毒性和腹泻不常见（分别为5%和1%）。18%的患者出现严重毒性，最常见的是中性粒细胞减少症、恶心/呕吐和间质性肺疾病（ILD）。37例患者（26%）因AE而减少剂量。3个不同年龄段患者，AE和SAE相似。AE更常见于BMI>25的患者，但未发现与SAE相关。乏力和恶心与DDI增加相关。T-DXd治疗相关AE见图4。

 

图4.T-DXd治疗相关AE

 

这2项RWS数据显示，T-DXd的有效性和安全性在未选择的真实世界人群中得到证实，与注册研究一致，没有新的安全性问题。T-DXd在老年患者中有效且安全性良好。BMI>25的患者PFS得到改善。根据治疗方案、绝经状态和HR状态，PFS和AE无差异。

 

 

2021年，T-DXd在英国被批准用于HER2+mBC的3线治疗，这项研究旨在检验T-DXd在英国RW患者中的疗效和耐受性。2019年12月至2023年1月期间，从17家英国医院收集了135例T-DXd治疗的HER2+mBC患者数据。36%的患者有新发转移性病变。开始T-DXd治疗的中位年龄为55岁，中位治疗时间9个周期。T-DXd治疗开始时，既往中位治疗线为2线。88%的患者有内脏疾病。12例患者启动时即减少剂量，另外50例患者需要至少1次剂量减少。由于感染或中性粒细胞减少症（n=28）、其他毒性（n=53）、ILD研究（n=22）、本人要求（n=41）、其他并发症（n=7）和心脏研究（n=1），共83例患者（61%）出现152次治疗中断。数据截止时，74例患者（55%）由于疾病进展（n=52）、ILD（n=9）、其他药物毒性（n=9）和本人选择（n=4）而中止T-DXd治疗。122例患者的最佳放射影像学反应分别为：CR 5例（4%），PR 79例（65%），SD 26例（21%），PD 12例（10%）（表2）。治疗紧急AE见表3。

 

表2.最佳放射影像学反应与DB02结果的比较

 

表3.出现治疗紧急不良事件（TEAE）导致停用、中断或剂量减少的频率，并与DB02结果的比较

 

DB02研究中，23.5%的患者减少了T-DXd剂量，而在这项RWS数据集中，需要减少T-DXd剂量的患者比例更高（37%）（表3）。

 

 

1/3的ABC患者是70岁以上女性，然而这一人群在临床试验中代表性不足。DB系列研究证明了T-DXd的疗效和安全性，但在10%-15%的患者中发生了ILD，因此老年患者的相关情况会格外受到关注。TREX-Old回顾性注册研究旨在评估T-DXd在奥、法、意、葡4个中心RW中对≥70岁ABC患者的安全性和有效性。目前共纳入27例患者。中位年龄74岁，10例（37%）超过75岁。22%、56%和22%患者ECOG评分分别为0、1和≥2分。37%的患者有心血管合并症。T-DXd治疗前的中位治疗线是3线。治疗开始时，分别有71%和29%的患者有内脏和非内脏（仅骨骼、皮肤或淋巴结）疾病。8例患者（30%）T-DXd治疗开始时减少剂量，另有8例进行了2次剂量调整。总体上，19例患者（70%）出现治疗相关AE。恶心是最常见的AE（37%），其次是乏力（18%）。有3例（11%）出现ILD（图5）。中位随访9.5个月，考虑到当前分析时仅有8例患者出现疾病进展，中位PFS 12个月（表4）。

 

图5.AE

 

由于样本量和随访的局限，目前数据表明，T-DXd在≥70岁的ABC患者中并无新的安全性问题。ILD发生率与既往报告的数据一致。因此，高龄不应成为T-DXd治疗的障碍。研究正在进行中，后续会公布更多数据。

 

表4.当前疗效数据

 

由于样本量和随访的局限，目前数据表明，T-DXd在≥70岁的ABC患者中并无新的安全性问题。ILD发生率与既往报告的数据一致。因此，高龄不应成为T-DXd治疗的障碍。研究正在进行中，后续会公布更多数据。

 

表5.2023 ESMO BC T-DXd相关RWS数据汇总

 

上述3项T-DXd的RWS数据与DB系列注册临床研究数据相匹配，同时在DB研究的基础上做了进一步补充，其结果更加符合真实的治疗现状，也为T-DXd在HER2+乳腺癌患者中的使用带来了更令人信服的支持性证据。

 

 

RWS对于循证医学具有深远的影响。循证医学以RCT为证据产生“金标准”，然而RCT也有局限性。RWS不仅可以减少传统研究的限制，而且还可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据。通过真实世界数据，可充分了解指南与实践的差距，为指南的制定与规范提供参考，而且还能平衡临床疗效和成本效益。RWS也是循证医学的重要组成部分，为更多的临床问题提供答案及证据。从患者角度出发，RCT往往以医生和实验室指标为中心，而RWS以患者为中心，遵循“生物-心理-社会医学”模式，将患者的主观感受放到与客观指标同样重要的位置。

 

近年来，国内外对RWS的关注度日益增加。2017-2019年FDA先后发布了《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》《临床研究中使用电子健康档案数据指南》《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料》。我国CFDA也于2017年出台《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。2018年，中国首个RWS指南《2018年中国真实世界研究指南》发布。2020年1月，国内首个《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》发布；11月，《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》（2020年第77号）发行；海南省真实世界数据研究院也于同年11月正式挂牌。

 

未来，随着机器学习的发展，图文识别、声音识别等新技术可以快速帮助临床数据结构化，大数据分析方法、云储存及云计算等技术的逐渐成熟，使多维度数据整合及一体化管理成为可能。这些都给RWS带来了前所未有的便利，为RWS的开展和长期应用奠定了基础，真实世界证据将进一步推动未来的健康和医疗事业发展。

 

参考文献

 

1.224P A.Botticelli，S.Scagnoli，S.Pisegna et al.Clinical features and outcomes in HER2+mBC patients treated with trastuzumab deruxtecan:A subgroup analysis of the De-REAL study.ABSTRACT|VOLUME 8，ISSUE 1，SUPPLEMENT 4，101413，MAY 2023.224P Clinical features and outcomes in HER2+mBC patients treated with trastuzumab deruxtecan:A subgroup analysis of the De-REAL study-ESMO Open

 

2.236P A.Botticelli，S.Pisegna，S.Scagnoli et al.Trastuzumab deruxtecan in Italian real-world experience:Updated analysis from DE-REAL study.ABSTRACT|VOLUME 8，ISSUE 1，SUPPLEMENT 4，101424，MAY 2023.236P Trastuzumab deruxtecan in Italian real-world experience:Updated analysis from DE-REAL study-ESMO Open

 

3.231P A.K.Cheng，S.Frank，P.Iyer et al.Trastuzumab deruxtecan for the treatment of metastatic breast cancer in the UK:Real-world data.ABSTRACT|VOLUME 8，ISSUE 1，SUPPLEMENT 4，101419，MAY 2023.https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029（23）00645-2/fulltext

 

4.237P G.Buono，A.Deleuze，E.V.Klocker et al.Real-world safety and efficacy of trastuzumab-deruxtecan（T-DXd）in HER2-positive advanced breast cancer（ABC）elderly patients（pts）:The TREX-Old retrospective registry.ABSTRACT|VOLUME 8，ISSUE 1，SUPPLEMENT 4，101425，MAY 2023.237P Real-world safety and efficacy of trastuzumab-deruxtecan（T-DXd）in HER2-positive advanced breast cancer（ABC）elderly patients（pts）:The TREX-Old retrospective registry-ESMO Open

 

5.吴一龙，陈晓媛，杨志敏等（吴阶平医学基金会，中国胸部肿瘤研究协作组）.真实世界研究指南.2018.