大咖访谈丨Hope S. Rugo教授：早期三阴性乳腺癌患者新辅助治疗的优化选择
三阴性乳腺癌是一类特殊的乳腺癌亚型，由于缺乏治疗靶点，化疗是主要的治疗方法。目前，三阴性乳腺癌新辅助治疗方案仍以蒽环类药物和紫杉类药物化疗为主，但随着我们对三阴性乳腺癌认识的逐渐深入，新辅助治疗方案不断地获得探索和优化，如铂类药物的优化，免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂的使用，均获得了较好效果。
编者按：三阴性乳腺癌是一类特殊的乳腺癌亚型，由于缺乏治疗靶点，化疗是主要的治疗方法。目前，三阴性乳腺癌新辅助治疗方案仍以蒽环类药物和紫杉类药物化疗为主，但随着我们对三阴性乳腺癌认识的逐渐深入，新辅助治疗方案不断地获得探索和优化，如铂类药物的优化，免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂的使用，均获得了较好效果。日前，在第18届St.Gallen大会（SGBCC 2023）上，肿瘤瞭望就早期三阴性乳腺癌患者的治疗优化相关问题请教了美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授。
01
肿瘤瞭望：TNBC的新辅助治疗包括化疗、免疫检查点抑制剂甚至PARP抑制剂，您会如何进行TNBC新辅助治疗方案的优化选择？
Hope S.Rugo教授：基于已有的数据，对于Ⅱ期或以上的三阴性乳腺癌（TNBC）患者，基础化疗（backbone chemotherapy）包括紫杉醇（taxane）联合卡铂（carboplatin），随后序贯蒽环类（anthracycline）和环磷酰胺（cyclophosphamide）。这是当前的标准治疗方案。对于TNBC新辅助治疗方案的优化选择这一问题，既往讨论过的印度Tata纪念中心试验（Tata Memorial Trial）意义重大。该试验评估了700多名乳腺癌患者的治疗疗效，并进行了长时间的随访。
帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗是目前最好的新辅助治疗方案。然而，因为帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂在许多（医疗）资源有限的国家可及性较差，因此我们推荐在紫杉醇联合卡铂的基础化疗之上联合帕博利珠单抗进行治疗。这是目前Ⅱ期及以上的三阴乳腺癌患者的治疗方案。
对于T1c无淋巴结转移癌的患者，我同样会使用新辅助治疗，因为术前新辅助治疗能给我们提供很多信息，有助于对后续治疗进行指导。另外，为了达到新辅助治疗的效果，我会给患者用6个周期的多西他赛联合卡铂。如果患者不耐受但是治疗疗效较好，则缩短至4个周期。这种联合用药还需结合生长因子（growth factor）进行治疗，且这种联合方案也有较好的数据支持。对于T1a和T1b的乳腺癌患者，我认为可以先进行手术，后续仍给予多西他赛和卡铂方案进行治疗。
02
肿瘤瞭望：IMpassion031、KEYNOTE-522等研究提供了新辅助免疫治疗的证据。但这些研究中，术前和术后治疗的疗程不一样，联合的化疗方案也有差异，您认为这些有可能影响结果吗？
Hope S.Rugo教授：IMpassion031是一个入组患者较少的Ⅲ期临床试验，该研究只纳入了333个患者。研究主要临床终点为pCR（pathological complete response），对无事件生存（EFS）没有太多说服力。
在获得Tata纪念医院试验长期数据结果之前，我们不确定白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）是否是一个正确的治疗方法，但基于KEYNOTE-522研究中1200名患者和Tata纪念医院超过700名患者的试验结果，我认为紫杉醇联合铂类化疗后再接受蒽环类和环磷酰胺似乎是最佳的治疗方案。
如果患者对铂类药物不耐受，我会选择停药或者降低剂量，或者改用周疗的卡铂。患者的术后治疗同样重要，KEYNOTE-522研究入组的患者进行了为期一年的免疫检查点抑制剂治疗，并显示出患者的EFS获益。我认为目前面临的最大问题是，若患者已达到pCR，需要给予多久的免疫检查点抑制剂进行治疗？术后是否需要接受免疫检查点抑制剂治疗？减少免疫检查点抑制剂治疗能在一定程度上减轻患者的经济负担和毒副作用。但如果患者没有达到pCR，那么继续接受帕博利珠单抗可能是提高患者无事件生存率的关键。有学者针对RCB-Ⅱ未达pCR的患者继续进行研究发现，研究中入组患者的无事件生存率有显著差异，这表明免疫检查点抑制剂治疗除了减少肿瘤绝对疾病数量之外还存在其他影响。
03
肿瘤瞭望：TNBC早期和晚期免疫治疗都根据PD-L1状态进行分层分析，但所得结果不一致，您认为PD-L1可以作为免疫治疗的标志物吗？还是有其他潜在的标志物？
Hope S.Rugo教授：PD-L1是一个有趣的生物标志物。虽然这个生物标志物不够完美，但这是目前最有用的生物标志物，也有很多人对肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）进一步分层表示关注。PD-L1当前还没有进入黄金时段，还没有完全进入临床实践中，尽管有建议称了解TILs或TILs百分比可能有助于我们决定该免去哪些三阴性微小肿瘤患者的化疗，但这需要更多数据支持。
在早期阶段，宿主免疫系统完好，疾病负担较低，PD-L1状态可预测化疗效果，但无法预测TNBC对免疫疗法的反应；而在转移阶段，患者疾病负担更大，PD-L1表达和TILs数量较少，PD-L1表达是了解免疫疗法获益的关键，此外可能还存在其他潜在标志物。尽管在所有试验的相关终点方面都进行了研究，但除了PD-L1外，我们并没有找到更好的标志物以预测转移性TNBC对免疫疗法的反应。
有趣的是，不同的PD-L1检测并不完全重叠。因此，一种肿瘤可能在一种检测方式中呈现出PD-L1阳性，而在另一种检测中不呈阳性，或者相反。
04
肿瘤瞭望：对于早期PD-1/PD-L1免疫治疗失败的患者，您认为其后续治疗又应该如何进行优化？免疫治疗换一种化疗进行联合，还是联合PARPi、ADC等？
Hope S.Rugo教授：在接受治疗的晚期TNBC患者中，若患者在免疫检查点抑制剂治疗时复发，目前没有证据表明继续应用免疫检查点抑制剂治疗会改变治疗结果。这与用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的曲妥珠单抗（Trastuzumab）结果不同。
所以目前，免疫检查点抑制剂的应用取决于患者的胚系BRCA状态、基因组学特征、任何特定的靶向标志物，临床试验的可操作性，以及下一步的治疗选择。目前，抗体偶联药物（ADC）通常是我们下一阶段的治疗选择。我们正在探索将ADC药物与免疫检查点抑制剂进行联合治疗，以进一步探索是否能提升治疗疗效。
05
肿瘤瞭望：如何看待CPS评分在KEYNOTE-522中未能起到筛选患者获益的作用？
Hope S.Rugo教授：对于确诊Ⅱ期的三阴乳腺癌并首先接受手术治疗的患者，我仍会使用KEYNOTE-522推荐的方案。我认为最重要的是，不能仅仅因为医生让他们先接受手术或者无法检测出疾病的严重程度就不让患者接受最有效的治疗。
我认为大家最关心的一个重要问题是：为什么PD-L1在新辅助治疗中无法预测患者的免疫治疗获益？正如我之前提到的，相关原因可能是宿主免疫系统功能完好。目前帕博利珠单抗（pembrolizumab）已被证明对Ⅱ期和Ⅲ期三阴性乳腺癌患者（无论是否存在淋巴结转移）均有获益。另外，初次诊断时分期偏晚的患者往往能从帕博利珠单抗治疗中得到更大获益，表现为更长的无事件生存期和更高的病理完全缓解率（pCR）。
我认为其中有争议的是，在接受化疗但未发生耐药的肿瘤中，免疫检查点抑制剂实际上可能能够增强宿主免疫反应，但是在PD-L1阴性的晚期肿瘤患者中，竞争性抵抗机制以及宿主免疫系统的抑制导致它们无法实现这一点。
Hope S.Rugo教授
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心血液和肿瘤学部门医学教授，乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
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