前言：基于FLAURA研究及ADAURA研究结果，奥希替尼陆续获得一线及术后辅助治疗携带EGFR敏感突变NSCLC患者的适应症，但目前，奥希替尼术前新辅助治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的疗效及安全性数据并不多。近期，Lung Cancer杂志公布了相关数据。

 

在中国，肺癌是恶性肿瘤最常见的死亡原因，手术切除是主要的根治性治疗手段，但5年生存率从26%~60%不等，术后辅助或术前新辅助治疗可以改善患者预后并提高可手术性，清除隐匿性微转移，给患者带来生存获益的提高。但既往研究发现，新辅助化疗给患者带来的获益有限，5年生存率仅提高5%。第一/二代EGFR-TKI类药物在这部分患者中的应用有所探索，CTONG-1103这一II期随机对照研究中，研究者比较了厄洛替尼和含铂双药新辅助治疗IIIa-N2且携带EGFR基因突变患者的疗效及安全性，尽管研究的主要终点ORR未能达到(两组分别为54.1%和34.3%，P=0.092)，中位OS分别为45.8个月和39.2个月，但它却证实了免化疗新辅助治疗的可行性。ASCENT研究则探索了新辅助阿法替尼在III期EGFR突变患者中的疗效，ORR为58%，中位OS为69.1个月，但目前靶向新辅助治疗的探索并不多。

 

奥希替尼是一款三代EGFR-TKI类药物，III期FLAURA研究证实奥希替尼一线使用相较于吉非替尼具有更好的疗效；而ADAURA研究则进一步证实奥希替尼三年的术后辅助治疗可以改善患者DFS，并获批一线及术后辅助治疗的适应症。因此，奥希替尼用于可手术患者的新辅助治疗，可能具有一定的前景。

 

 

这是一项单臂、开放标签、IIb期临床研究，共在中国6家研究中心进行研究。研究纳入组织病理学确认的腺癌患者，年龄18~75周岁，基于第八版TNM分期为IIa-IIIb期患者，携带19del或21L858R，PS评分0~1分。符合入组标准的患者接受PET/CT检查及脑核磁检查，以排除远处转移并确认淋巴结转移状态。在这项研究中，如果PET/CT能够确认N2转移状态，则不需要进行EBUS检查。符合入组标准的患者给予奥希替尼80mg，口服，每日一次治疗，6周后结束并在末次给药3~14天内进行手术，术后推荐4周期含铂双药治疗或序贯3年奥希替尼治疗。本研究主要终点为ORR，次要研究终点为R0切除率、完全病理学缓解率、主要病理学缓解率、N2降期率。

 

 

从2018年10月到2021年6月，共计88例患者接受筛查，40例患者纳入研究并接受奥希替尼治疗。这40例患者的中位年龄63岁，62.5%的患者为女性，20%的患者PS评分1分。IIa、IIb、IIIa和IIIb的患者，占比分别为12.5%、22.5%、55%和10%。38例患者完成了6周期新辅助奥希替尼治疗，27例PR，11例SD，ORR和DCR分别为71.1%和100%。32例患者接受手术，30例患者R0切除93.8%，另有2例患者为R2切除，主要病理学缓解率为10.7%，其中，完全病理学缓解率为3.6%，46.4%的患者病理学缓解深度超过50%。46.9%的患者出现淋巴结降期，其中，17例手术切除后确认为N2的患者，41.2%的患者出现降期。

 

患者治疗后的瀑布图

 

在治疗期间，82.5%的患者出现不良反应，其中，75%的不良反应考虑与奥希替尼有关，最常见的治疗相关不良反应包括皮疹50%、腹泻30%、口腔溃疡30%。所有40例患者中，75%的患者在术前的奥希替尼治疗中出现治疗相关3级以上不良反应，没有4度及以上不良反应出现，且无不良反应导致奥希替尼治疗剂量降低。

 

患者安全性数据

 

 

奥希替尼新辅助治疗可切除的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者具有令人满意的疗效及可接受的安全性，可能代表了新辅助治疗的选择。

 

 

在晚期患者中，突变阳性和阴性的患者定义了两类不同的人群，靶向治疗和免疫治疗也是这部分患者的重要治疗策略。在晚期患者中，靶向治疗展示了更好的影像学缓解，更长的疾病控制，在数据值上均优于突变阴性且接受免疫治疗的患者，因此，靶向治疗被认为是精准治疗的典范。但是，当靶向治疗和免疫治疗均前移到新辅助治疗领域，在更微观的病理学缓解层面，免疫治疗似乎展示了比靶向更好的数据。

 

肺癌新辅助治疗领域唯一的随机对照研究来自于CTONG-1103研究，该研究中，符合入组标准的患者接受厄洛替尼150mg，口服，每日一次，诱导治疗42天序贯术后1年治疗，或吉西他滨联合卡铂治疗（2周期诱导，2周期术后辅助）。结果显示，无论主要研究终点ORR(分别为54.1%和34.3%，P=0.092)，还是次要研究终点OS，研究均未能达到(中位OS分别为42.2个月和36.9个月，HR=0.83，P=0.513)。而微观层面的病理学缓解率，一代靶向治疗表现的并不尽如人意。厄洛替尼组的p-CR和MPR率分别为0%和9.7%。即使将靶向治疗药物升级，由一代提升至三代，其微观层面的病理学缓解率也并未显著提高。在NEOS研究中，给予6周奥希替尼治疗，患者完全病理学缓解率仅为3.6%，主要病理学缓解率仅为10.7%。

 

CTONG-1103研究的瀑布图

 

与此形成鲜明对比的则是免疫治疗在新辅助治疗领域取得的令人印象深刻的研究。免疫单药的新辅助治疗最早来自于CheckMate-159研究，该研究纳入21例患者接受纳武单抗的单药治疗，其MPR达到45%，更新后的数据显示，其5年RFS率和OS率分别为60%和80%，已经超过了最佳历史对照数据；对于单药而言，LCMC3研究提供了最大样本含量的研究。该研究给予1200mg阿替利珠单抗单药2周期，MPR为18%，仍然在数值上展示了比靶向更加优异的数据。

 

而免疫与化疗的联合，数据则更加惊艳。在仅纳入IIIa期患者的NADIM研究中，MPR达到了83%，p-CR更是达到71%；阿替利珠单抗联合化疗的单臂研究中，患者MPR为57%，其中33%的患者为p-CR；度伐利尤单抗联合化疗的单臂研究中，MPR为62%，其中18%的患者评估为p-CR。后续进行的唯一以上市为目的的CheckMate-816研究中，联合/不联合免疫治疗，两组的p-CR分别为24%和2.2%，更重要的是在另外一个共同主要研究终点——EFS的评估中，同样达到主要终点，两组EFS分别为31.6个月和20.8个月，HR=0.63。

 

CheckMate-816研究的EFS数据

 

 

目前，靶向的新辅助治疗尚缺乏III期随机对照临床研究，虽然从影像学的宏观缓解看，表现出了较好的肿瘤控制，但是，从微观的病理学层面看，患者的病理学缓解并不令人满意，尤其是完全病理学缓解的比例较低，这与免疫治疗形成鲜明对比。在免疫治疗中，尽管影像学的缓解深度不深，甚至部分患者影像学上表现为不缓解，但是，如果从微观的病理学角度看，患者瘤体出现明显退缩，浸润的多数为淋巴细胞，病理学缓解更深，这也是为什么免疫的新辅助治疗可以转化为患者更长期的获益，而靶向治疗目前长期获益的数据均为阴性。能否将免疫联合化疗的策略应用于突变阳性的患者中，目前还缺乏探索，但是从部分个案报道看，部分患者确实可以取得瘤体缩小及缓解。在突变阳性的领域，新辅助治疗或许是免疫治疗值得尝试的领域。

 

▌参考文献：

DOI：10.1016/j.lungcan.2023.02.011