2023年欧洲肺癌大会（ELCC）正在童话王国丹麦的首都哥本哈根召开。会议第一天的口头报告专场展示了一项EGFR-TKI联合局部疗法治疗EGFR突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期随机研究数据。[1]《肿瘤瞭望》邀请复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授对这项研究发现予以点评。

 

▍背景：

 

携带EGFR敏感突变的NSCLC患者初始对奥希替尼产生治疗响应后，可能持续存在寡残留病灶，并成为获得性耐药的根源。通过局部治疗手段消除寡残留病灶，可能有助于延缓耐药出现，并提高患者的治疗疗效。奥希替尼联合局部治疗的安全性研究不充分，这是一项多中心、随机对照、II期临床研究(NCT03410043)，旨在探索单用奥希替尼或奥希替尼联合局部治疗用于EGFR突变NSCLC患者。本次报道该研究的安全性数据。

 

▍方法：

 

研究纳入EGFR-TKI初治的转移性EGFR突变（19del或21L858R）NSCLC患者或接受前线治疗后发生T790M突变的NSCLC患者，接受6~12周奥希替尼诱导治疗，将没有疾病进展（根据RECIST 1.1标准）的患者按1:1比例随机分配接受奥希替尼治疗（80mg，每日一次）或奥希替尼联合局部治疗，直至出现疾病进展。主要研究终点为无进展生存（PFS），安全性是次要终点之一。分层因素包括既往治疗线数、≤3 vs≥3个转移灶、疾病缓解（PR）vs疾病稳定（SD）以及是否存在中枢神经系统（CNS）转移。

 

研究设计和患者特征

 

▍结果：

 

2018年至2022年，122例患者（中位年龄：65岁，范围：30~88岁）被随机分组，奥希替尼组和奥希替尼联合LCT组分别入组63例和59例患者。59例接受局部治疗的患者中，35例接受单用放疗，17例接受单用手术治疗，另有7例接受手术+放疗。中位随访时间16个月（2~49个月）。

 

全组没有4/5级不良反应出现。奥希替尼组和奥希替尼联合LCT组的≥3级不良反应发生率分别为15.9%和28.8%（P=0.08），差异无统计学意义。奥希替尼联合LCT的常见1~2级不良反应为乏力、腹泻、呼吸困难、咳嗽、肺炎、吞咽困难和食管炎。

 

奥希替尼单药组的最常见的≥3级不良反应包括低钠血症4.8%、转氨酶升高4.8%及肺炎3.4%；联合治疗组最常见的≥3级不良反应包括低钠血症6.8%、腹泻3.4%、脓胸3.4%以及肺炎1.7%。

 

接受放疗联合TKI治疗的患者队列

 

42例接受放疗的患者中，1例出现可能与放疗相关的3级不良反应。治疗相关不良反应（TRAE）主要包括肺炎（G1肺炎1例[2.3%]，G2肺炎5例[11.9%]，G3肺炎1例[2.3%]）、食管炎（G1 3例[7.1%]；G2 1例[2.3%]）和呼吸困难（G1 12例[28.5%]，G2 1例[2.3%]）。

 

24例接受手术治疗的患者，3例出现手术相关3级不良反应（1例动脉损伤，2例脓胸）。

 

▍结论：

 

在EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者中，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合局部治疗耐受性良好，并没有明显增加严重不良事件的发生。

 

 

EGFR突变NSCLC患者虽然能从EGFR-TKI治疗中获得很好的疗效，但耐药问题不可避免。EGFR-TKI耐药分为原发性耐药和获得性耐药，原发性耐药是指使用EGFR-TKI治疗后未见获益，而获得性耐药是患者经EGFR-TKI治疗获得疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又情况恶化，其原因包括分子生物学机制改变和表型转化等等。肿瘤药物治疗通常存在这种情况：药物治疗使病灶缩小到一定程度后，肿瘤不再缩小，原因可能是剩余的肿瘤细胞对正在接受的药物不敏感。这些残留的癌细胞可能继续脱落，在其他组织中繁殖和生长，形成转移性病灶，或者在原来的位置生长，使原病灶出现局部进展。肿瘤异质性是肿瘤细胞耐药主要原因之一，而且这种异质性在肿瘤演化和治疗过程中不断增加，影响肿瘤对治疗手段的反应性，患者后线治疗的疗效通常更差。

 

那么，能否通过一些其他的治疗手段延缓靶向治疗耐药，从而使靶向治疗有效的时间更长。靶向治疗的时间越长，患者后续能够接受进一步治疗的概率和比例会越大。这就是2023 ELCC这项研究的背景（摘要号2O），该研究在患者接受一段时间的TKI药物治疗达到了肿瘤客观缓解或疾病稳定后，针对残留病灶加用放射治疗和手术等局部治疗手段。在病灶最小的时机加用放射治疗，可能放疗的疗效最好，并且能最大限度地保护正常组织。国外学者开展了多项EGFR-TKI联合局部治疗的研究，我们国内学者也基于这种思路开展一系列的研究，我们也针对TKI联合放疗的方案和时机等关键问题正在进行探索。

 

2023 ELCC这项研究是随机对照II期临床研究，具有非常优秀的设计和理念，此次报道了毒性反应，初步结果显示奥希替尼联合局部治疗的不良反应可以耐受。当然，更重要是疗效，毒性反应也是不可或缺的重要部分。1/2/3代EGFR-TKI的副作用都包括间质性肺疾病，与放射治疗联合造成的肺损伤可能更严重，目前相关研究数据还不充分。从2023 ELCC这项研究来看，肺炎依然是备受关注的副作用，奥希替尼联合放疗组的肺炎发生率约为16.5%（G1：2.3%，G2：11.9%，G3：2.3%）。未来需要探索不同放疗技术、不同EGFR-TKI和EGFR-TKI治疗疗效（PR vs SD）等因素对患者预后的影响。期待这项试验未来发布疗效数据，如果II期临床试验可证明在靶向治疗达到最高疗效的时机，加用局部治疗能改善近期疗效甚至远期疗效，未来可以开展更多、更大样本的随机对照III期临床研究，以进一步检验EGFR-TKI联合局部治疗的思路。

 

参考文献

 

1.Gandhi SJ，et al.Phase II Randomized Study of Osimertinib(OSI)With or Without Local Consolidative Therapy(LCT)for Metastatic EGFR Mutant Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC):Analysis of Adverse Events(AEs).European Lung Cancer Congress 2023，Abstract 2O.

 

 

2023 ELCC现场