编者按：复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)仍然是当前治疗的难点，而研究表明BRAF基因突变在RRMM中占据了一定的比例，也与RRMM耐药及不良预后相关。近期，BLOOD期刊上发表了一项前瞻性、多中心Ⅱ期临床研究(GMMG-BIRMA)，分析了康奈非尼（encorafenib，BRAF抑制剂）联合比美替尼（binimetinib，MEK抑制剂）治疗伴有BRAFV600E突变的RRMM患者的疗效和安全性，《肿瘤瞭望》有幸邀请到空军军医大学西京医院高广勋教授教授为我们解读该研究，并进行深度分析。
研究背景
BRAF激酶抑制剂（BRAFi）单药治疗或联合MEK抑制剂治疗是晚期黑色素瘤的标准治疗方案（SOC）。BRAF突变在新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)患者中较为少见，但在复发/难治性多发性骨髓瘤患者（RRMM）中的发生率高达8%，且髓外累及和不良预后相关。既往有病例报告研究表明，BRAF抑制剂单药应用可使MM患者达到临床缓解[1，2]，但尚无临床试验探索BRAF/MEK联合抑制的效果。
研究方法
入组标准为通过特异性抗体免疫组化和DNA测序确认一半以上MM细胞存在BRAFV600E突变的MM患者，且既往至少接受过2线治疗（包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂）。治疗方案为每天1次450mg的康奈非尼和每天2次45mg的比美替尼，治疗周期为28天，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据IMWG标准评估治疗反应[3]。
结果与讨论
从2017年11月到2020年8月，在德国的学术MM中心共招募12例患者。所有患者均接受了多种疗法，既往治疗的中位线数为5（范围2~14）。所有患者均对蛋白酶体抑制剂(PIs)治疗无效，11/12（92%）例患者对免疫调节剂(IMiDs)治疗无效，4/12（33%）例患者对抗CD38抗体治疗无效。
安全性分析
共发生111次不良事件（AEs），最常见的器官相关AEs是眼部疾病（15.3%），具体为伴有视力模糊、视力障碍或视网膜下积液等；剂量调整后，这些症状均可在几天内逆转。胃肠道相关AEs事件占14.4%，感染相关AEs占6.8%。其他药物相关AEs（n>4）主要为高血压（n=6）和肌酐升高（n=5）。只有10.1%的AEs为3/4级（CTCAE标准）。
剂量调整和治疗暂时中断导致每位患者的中位药物暴露量约为起始剂量的70%。尽管治疗暂时中断或剂量减少的例数较多，但其中大部分发生于治疗早期，因而整体治疗易于管理且仅为暂时中断。需要强调的是，药物相关AEs均未导致永久性的治疗中断。
疗效分析
客观缓解率（ORR）作为该研究的主要疗效终点，达到了83.3%，10/12例患者至少达到了部分缓解（PR）。6例患者（50%）至少达到了非常好的部分缓解（VGPR），2例患者（17%）达到了接近完全缓解（nCR），1例患者达到完全缓解（8%）。95%置信下限(95%CI)为56.4%，这明显超过ORR≤20%的原假设，P<0.001。所有缓解患者均在第1个治疗周期内出现客观缓解，详见下图A。
中位持续缓解时间(mDOR)为4.8个月（95%CI 2.76，NA）。数据库锁定时仍有1例患者在接受其第10个月的治疗。数据提交时，对该患者30个月的随访证实其持续为PR状态。另1例患者（P12）在特定临床疗程后仍在接受治疗：在第一个治疗周期内达到PR，由于感染导致疾病进展而中断治疗，因此该患者退出研究。但在2个月后重新开始联合抑制剂的治疗，患者继续接受了另外的为期32个月的治疗，PR为其二次缓解的最佳状态。二次缓解及其持续时间未包括在该研究的正式疗效分析中。
中位无进展生存（PFS）达到5.6个月（95%CI 3.4~11.3）。Kaplan-Meier分析预计12个月的PFS为17%（95%CI 0%~43%）。考虑到所有可用数据，12例患者中有4例继续接受BRAFi/MEKi联合治疗12个月或更长时间。中位总体生存（OS）尚未达到，12个月OS为66%（95%CI 38%~93%），24个月OS为55%（95%CI 25%~85%），详见下图B。
△接受BRAF/MEK抑制联合治疗患者的缓解深度和事件时间分析
耐药机制分析
为了确定MM患者对BRAFi/MEKi联合治疗的耐药机制，具有足够样本材料的6例患者在基线（T1）和复发（T2）时接受了WGS和RNA测序。拷贝数变异、易位和MM驱动突变如图所示。BRAFV600E突变至少存在于所有患者两个时间点的骨髓（BM）样本中。黑色素瘤对BRAF靶向治疗的耐药机制包括NRAS、KRAS或MEK突变及BRAF扩增或剪接变异[5]。
复发时，1例患者出现NRAS突变亚克隆，3例患者发生KRAS突变亚克隆。1例患者（P3）在T1时已经携带克隆性NRAS突变，并且治疗后没有发生缓解。这有力表明了存在RAS突变的MM患者对BRAFi/MEKi治疗具有耐药性。大多数患者在复发时BRAF表达水平降低，但P4患者除外，其表达反而增加了5倍；而且复发时该患者的BRAF基因内出现获得性易位。研究者观察到当复发时，在NRAS和KRAS中出现新的突变及BRAF易位，这导致BRAF的表达显著增加，可作为MM患者对BRAFi/MEKi耐药的机制之一。
△耐药性的分子决定因素
研究结论
GMMG-BIRMA研究是第一个证明BRAFi/MEKi联合疗法在伴BRAFV600E突变RRMM患者中具有显著抗骨髓瘤活性的前瞻性临床试验。在这组经过多种疗法的人群中，该方案的ORR为83.3%，超过了近期报道的单独使用BRAFi的缓解率[2]。此外，在既往接受过4种以上治疗方案的患者中，康奈非尼联合比美替尼治疗的缓解率超过了除新型T细胞疗法以外的其他可用疗法。正如VE-BASKET研究中所报告的那样，由于两项试验中的患者数量有限，与BRAFi单药治疗相比，联合方案是否可以转化为更高的生存率，目前尚无法回答[2]。与SOC方案联合使用可能会进一步改善MM患者的疗效[6]。
该研究所观察到的安全性可控，与其他疾病的报道一致[7，8]。未发生因AEs导致的永久性治疗中断。这支持与SOC联合治疗MM患者。建议将BRAF状态评估纳入RRMM患者的分子检测。
专家点评
高广勋教授：KRAS-BRAF-MEK-MAPK通路异常激活是很多肿瘤形成、耐药的主要机制之一，BRAFV600E/K突变在黑色素瘤、肠癌、肺癌、甲状腺癌、胃肠神经内分泌癌发生率很高，针对BRAF通路的治疗也取得显著疗效。但单纯阻断BRAF后，由于存在负反馈调节机制，信号会通过旁路继续向下传导，从而导致BRAF阻断失去效应，因此需要同时阻断下游的MEK位点。联合BRAF和MEK抑制剂治疗BRAF突变肿瘤也获得了理论和临床实践验证。BRAF激酶抑制剂（BRAFi）单药治疗或联合MEK抑制剂治疗已是晚期黑色素瘤的标准治疗方案，在其他肿瘤的临床研究中也证实双靶点治疗是成功的。
在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中BRAF突变的发生率高达8%，且与髓外累及和不良预后显著相关，因此探索BRAF/MEK联合抑制的效果来治疗BRAF突变的RRMM意义重大。本课题选择骨髓瘤细胞50%以上发生BRAFV600E突变的MM患者，且既往接受过2线以上治疗，BRAF抑制剂康奈非尼/MEK抑制剂比美替尼联合治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
入组的12例患者，最常见的AEs是眼部疾病、胃肠道相关事件、感染、高血压、肌酐升高。只有10.1%的AEs为3/4级。药物相关AEs均未导致永久性的治疗中断。
疗效分析可见ORR达到了83.3%，50%至少达到了VGPR，17%达到了nCR，完全缓解为8%。第1个治疗周期内出现客观缓解，mDOR为4.8个月。中位PFS达到5.6个月，中位OS尚未达到，12个月OS为66%，24个月OS为55%。
对于耐药性的机制研究发现，在NRAS和KRAS中出现新的突变及BRAF易位，这导致BRAF的表达显著增加，是MM患者对BRAFi/MEKi具有耐药的机制之一。
通过GMMG-BIRMA研究首次证明BRAFi/MEKi联合疗法在伴BRAFV600E突变RRMM患者中具有显著抗骨髓瘤活性，疗效优于单独使用BRAFi。多线治疗患者该联合治疗的缓解率基本超过了其他药物及靶向治疗，且安全性可控。因此对于RRMM患者，建议检测BRAF突变状态，有助于判断能否进一步采用BRAFi/MEKi联合疗法来克服MM难治及耐药。
参考文献
1.Andrulis M，Lehners N，Capper D，et al.Targeting the BRAF V600E mutation in multiple myeloma.Cancer Discov.2013;3(8):862-869.
2.Raje N，Chau I，Hyman DM，et al.Vemurafenib in Patients With Relapsed Refractory Multiple Myeloma Harboring BRAF(V600)Mutations:A Cohort of the Histology Independent VE-BASKET Study.JCO Precis Oncol.2018;2.
3.Durie BG，Harousseau JL，Miguel JS，et al.International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.2006;20(9):1467-1473.
4.R_Core_Team.A language and environment for statistical computing.R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria.URL，https://www.R-project.org/.2020.
5.Johnson DB，Menzies AM，Zimmer L，et al.Acquired BRAF inhibitor resistance:A multicenter meta-analysis of the spectrum and frequencies，clinical behaviour，and phenotypic associations of resistance mechanisms.Eur J Cancer.2015;51(18):2792-2799.
6.Raab MS，Lehners N，Xu J，et al.Spatially divergent clonal evolution in multiple myeloma:overcoming resistance to BRAF inhibition.Blood.2016.7.
7.Gogas HJ，Flaherty KT，Dummer R，et al.Adverse events associated with encorafenib plus binimetinib in the COLUMBUS study:incidence，course and management.Eur J Cancer.2019;119:97-106.
8.Dummer R，Flaherty KT，Robert C，et al.COLUMBUS 5-Year Update:A Randomized，Open-Label，Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600-Mutant Melanoma.J Clin Oncol.2022:JCO2102659.
▌原文链接：
https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2022017789/494022
京公网安备 11010502033352号