编者按：虎步凌云追日，兔毫落纸化春。又到了新旧交替、岁序轮转之际，2022年肾癌系统治疗领域有哪些重要的研究进展？《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院郭军教授进行总结和点评。郭军教授回顾了辅助免疫治疗研究的“起起落落”，寄望于未来更多的研究探索；又以靶靶联合、双免联合靶向联合治疗为例，指出晚期联合治疗模式呈现“多点开花”的趋势；最后通过靶免联合治疗的突破进展，展望未来非透明细胞肾癌的研究方向。

 

 

为了降低中高危肾癌患者的术后复发率，我们始终在努力寻找合适的辅助治疗方案。在过去的靶向治疗时代，舒尼替尼、培唑帕尼等辅助靶向治疗研究相继宣告失败。今年ASCO大会报道的依维莫司辅助治疗EVEREST研究也没有获得成功，mTOR抑制剂未能改善中高危患者的RFS（HR 0.85，95%CI：0.72~1.00；P=0.0246[预设P值显著性界限为0.002]）。

 

辅助靶向治疗的失败，令大家将希望寄托在辅助免疫治疗之上，尤其是去年KEYNOTE-564研究开花结果，PD-1抑制剂帕博利珠单抗可显著改善患者DFS（HR 0.68，95%CI：0.53~0.87，P=0.001），今年发表于《柳叶刀-肿瘤学》的延长6个月随访（中位随访30个月）结果显示，帕博利珠单抗的DFS仍然未达到，与对照组的风险比获益进一步拉大（HR 0.63，95%CI：0.50~0.80）。KEYNOTE-564是第一个在肾癌术后辅助免疫治疗获得成功的Ⅲ期研究，这对于中高危（例如T2 G4、T3aG3/4、T3b/c或T4任何G、TxN+任何G或M1、或肉瘤样变）肾透明细胞癌患者而言，无疑是能够获得治愈希望的重大突破。

 

那么，其他辅助免疫治疗是否也能延续KEYNOTE-564研究的佳绩？2022年ESMO报道了两项肾癌术后辅助免疫治疗的Ⅲ期研究结果并不尽如人意。

 

IMmotion 010是一项Ⅲ期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲实验，评估了阿替利珠单抗（抗PD-L1单抗）单药在肾切除术后复发中高危患者，整体的研究设计与KEYNOTE-564类似，但并没有获得阳性结果，阿替利珠单抗的DFS并未较安慰剂组显著延长（57.2 vs 49.5个月；HR 0.93，95%CI：0.75~1.15；P=0.495）。

 

 

另一项是抗PD-1联合抗CTLA-4（纳武利尤单抗＋伊匹木单抗）的CheckMate 914研究，双免治疗是否比KEYNOTE-564研究的单独抗PD-1带来更好的辅助治疗效果？遗憾的是，CheckMate 914同样没有达到研究终点，DFS（NR vs 50.7个月；HR 0.92，95%CI：0.71~1.19；P=0.5347）未较安慰剂组显著改善。值得注意的是，双免治疗组和安慰剂组的≥3级AEs发生率分别为28.5%和2.0%，停药率分别为29.0%和1.0%。这表明在辅助治疗期间采用双免治疗，毒副作用较大，患者存在耐受性的问题。

 

上述研究结果表明，虽然我们已经在辅助治疗领域看到了KEYNOTE-564研究带来的免疫治疗曙光，但IMmotion 010、CheckMate 914等研究并没有获得成功，肾癌辅助免疫治疗之路仍然很遥远，需要我们进一步研究探索。

 

 

近年来，晚期肾癌一线治疗基本上被靶免联合方案所“统治”，无论是KEYNOTE-426研究的抗PD-1单抗＋阿昔替尼，还是CLEAR研究的抗PD-1单抗＋仑伐替尼，都可显著改善患者PFS。那么，一线进展后有哪些方案可以选择，未来又有哪些后线方案可能向前拓展？目前有很多新型药物和新的联合治疗方案涌现。

 

今年ASCO报道LITESPARK-001研究显示了积极的抗肿瘤活性，随后在ESMO大会报道的LITESPARK-003研究更是令人眼前一亮。这项Ⅱ期研究采用的是HIF-2α抑制剂MK-6482-001和多靶点TKI卡博替尼的双靶联合方案，结果非常惊艳。既往失败患者（队列2）的ORR为31%（其中免疫治疗失败后二线治疗的ORR也达到31%），PFS更是接近14个月，这应该是迄今为止晚期肾癌二线靶向治疗的最长PFS。

 

 

在这个时代，我认为并不能说“靶免联合”是晚期肾癌的唯一联合模式，像MK-6482-001和卡博替尼、仑伐替尼和依维莫司等“靶靶联合”方案依然有用武之地，在免疫治疗或靶免联合治疗失败后，靶靶联合治疗仍将是重要的二线治疗选择。

 

实际上，2022年ESMO还报道了一项双免联合加靶向治疗的COSMIC-313研究，评估卡博替尼联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗（C＋N＋Y）对比N＋Y用于既往未经治疗的、IMDC中高危晚期RCC患者的疗效和安全性。这项研究得到了相当不错的结果，C＋N＋Y组的ORR（43%vs 36%）、PFS（NR vs 11.3个月；HR 0.73：95%CI：0.57~0.94；P=0.013）。

 

 

这些研究让我们看到，当前靶免联合治疗依然是晚期一线治疗的标准，但靶靶联合、双免和靶向联合等其他多种联合模式依然是有希望的。总体上，晚期肾癌联合治疗是今后的研究趋势。

 

 

虽然非透明细胞肾癌（nccRCC）是肾细胞癌的“少数群体”，仅占总体肾癌的20%~25%，但nccRCC是一组异质性很强的肾细胞癌，组织病理学类型复杂，预后相较于透明细胞肾癌（ccRCC）更差，临床上缺乏大样本的研究证据提供的标准治疗方案。

 

既往KEYNOTE-427研究显示帕博利珠单抗对nccRCC（队列B）患者的积极抗肿瘤活性，CLEAR研究则证实了“可乐组合”（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）在ccRCC一线治疗的生存获益；今年ESMO报道的KEYNOTE-B61，进一步将帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于nccRCC一线治疗。这项Ⅱ期单臂研究入组患者将近150例，是目前此类研究中样本量较大的。KEYNOTE-B61显示了非常不错的结果，ORR达到47.6%，有效率非常高，虽然PFS尚未成熟，但6个月PFS率已经达到72.3%，长期生存获益的希望很大。

 

 

由此可见，对于缺乏治疗标准、预后较差的nccRCC，帕博利珠单抗联合仑伐替尼有可能是一个非常不错的选择，这也为nccRCC治疗提供了很重要的研究方向。我们期待未来能有更多的方案、更大样本的研究探索。

 

以上是我对2022年肾癌系统治疗研究的简单总结。值此岁序更替之际，再次感谢各位同道对肾癌领域给予的关注和努力。祝大家新春愉快，兔年吉祥！