编者按：新年钟声已经敲响，我们告别了不平凡的2022。回望走过的学术轨迹，遇见的日月星辰，还有一路同行的你，这一帧帧画面，组成了我们炙热的2022年。

 

在刚刚落幕的2022年第64届ASH大会上，急性髓细胞白血病（AML）领域涌现了诸多突破进展，尤其是靶向及其联合治疗方面亮点频频。为了更加系统地掌握ASH会议上的AML进展，《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学附属瑞金医院张苏江教授，遴选今年ASH大会上AML领域的3篇亮点研究，进行深入解读和点评。

 

凡是过往，皆为序章。我们已经迈进2023，期待继续携手前行、再创辉煌！

 

张苏江教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院国家转化医学中心（上海），血液科主任医师

中华医学会血液分会白血病淋巴瘤学组副组长

中华血液学杂志通讯编委

中国老年医学学会血液学分会常委

中国老年医学学会血液学分会白血病学术委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专家委员会委员

CSCO白血病专家委员会常委

CSCO淋巴瘤专家委员会委员

发表中英文文章数十篇，主持国家自然科学基金及省部级课题多项，获省部级科研奖励多项。

 

Phase I/II Study of Azacitidine（AZA）with Venetoclax（VEN）and Magrolimab（Magro）in Patients（pts）with Newly Diagnosed（ND）Older/Unfit or High-Risk Acute Myeloid Leukemia（AML）and Relapsed/Refractory（R/R） 

 

 

尽管阿扎胞苷+venetoclax对于AML患者的一线治疗反应率达到了65%~70%，但大多数患者仍难以避免复发，仅有35%~40%患者能存活超过3年，而伴有TP53突变的AML患者通常预后更差，中位生存（mOS）仅5~6个月。复发/难治性AML患者接受去甲基药物（HMA）+Venetoclax（VEN）的中位OS约为6个月，Magrolimab是一类CD47单抗，能阻断白血病细胞上的“不要吃我”信号，其联合阿扎胞苷（AZA）在新诊断的TP53突变野生型（ORR：63%，mOS 18.9个月）及TP53突变型（ORR 49%，CR 33%，mOS 10.8m）的AML患者中均显示出疗效。在体外实验中，Magrolimab联合AZA-VEN能增强对AML细胞的吞噬作用；另外在AML PDXs体内试验中，无论是否存在TP53突变，均能延长生存。该Ib/II期研究制造评估该三联治疗方案在AML中的作用。

 

 

入组的患者为≥18岁、ECOG≤2、WBC<15x109/L且器官功能充分，在Ib期仅入组复发/难治性AML患者（R/R-AML），一旦临床试验II期的推荐剂量（RP2D）确定后，II期试验中则纳入新诊断及复发/难治的AML患者，其中新诊断的患者为≥75岁（older）或既往有合并症不适合接受强化化疗（unfit），或为不良预后的染色体核型（ELN 2017标准）和（或）TP53突变。

 

患者接受阿扎胞苷（AZA）75mg/m2（d1~d7）；venetoclax 400mg（d1~d28）；Magrolimab的RP2D为1mg/kg（第1疗程的d1及d4），15mg/kg（第1疗程的d8）及30mg/kg（第1疗程的d11，d15，d22，第2疗程每周给药一次，第3疗程每2周一次），主要的研究终点指标为安全性、三联方案的RP2D，次要终点指标为完全缓解（CR）/血象未恢复的完全缓解（CRi），缓解持续时间（DOR）及总体生存（OS）。

 

 

从2020年8月~2022年6月1日，入组了74例患者，其中41例为新诊断AML（ND-AML），另外4例为既往接受低甲基化药物（HMA）治疗后继发性新诊断AML（ND-AML），29例为复发/难治性AML（12例既往未接受venetoclax，17例接受了venetoclax治疗）。患者的基线特征以及基于TP53突变的缓解率（表1），其中41例新诊断（ND-AML）的患者中绝大多数为高危：93%（38/41）具有不良预后因素，包括不良的细胞遗传学（29/41）及治疗相关性AML（15/41）。

 

表1

 

在新诊断AML（ND-AML）患者中：①总体缓解率（ORR）达到了80%（33/41），其中27例TP53突变的AML患者中ORR达到74%，CR/CRi为63%，CR则为41%；而14例TP53突变野生型患者的ORR则为93%，CR/CRi达到86%，CR则达57%。②对于32例非继发性ND-AML患者，中位随访9.2个月，结果显示，中位OS尚未达到（无论TP53突变型或野生型），1年OS分别为为53%（TP53突变型）及83%（TP53突变野生型），中位缓解持续时间（mDOR）则依次7.4个月及未达到（NR）（图1）。③对于9例继发性的初治AML患者，中位随访17.5个月，中位DOR和OS分别为6.5个月、7.2个月。

 

图1

 

在复发/难治AML（R/R-AML）中：①17例既往接受过venetoclax治疗的R/R-AML中，仅有2例具有治疗反应（均为CRi），其mDOR分别为3.6个月和2.5个月，中位OS则为3.1个月。②而12例未接受过venetoclax治疗的R/R-AML中，8例有治疗反应，其中6例达CR，1例CRi和1例骨髓无白血病状态（MLFS）。mDOR和mOS分别为5.1个月和7.4个月。

 

在安全性方面，24%（18/74）患者发生了≥3级贫血，最常见的≥3级非血液系统不良反应（AEs）为粒缺伴发热（50%）、肺炎（38%）、高胆红素血症（11%）、转氨酶升高（11%）、血肌酐升高（8%）、低钾血症（8%），无免疫相关的AEs。

 

 

Magrolimab、阿糖胞苷（AZA）及venetoclax组成的三联方案在新诊断AML（ND-AML）的治疗中具有良好的安全性及令人鼓舞的完全缓解率（CR）。而在复发/难治AML（R/R-AML）中，若既往接受过venetoclax治疗的患者，该三联方案的疗效则极差。

 

Venetoclax Combined with Cladribine，Idarubicin，Cytarabine（CLIA）As Induction Therapy in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia and High-Risk Myelodysplastic Syndrome

 

 

在克拉屈滨、去甲柔红霉素及阿糖胞苷（CLIA）强化化疗的基础上联合BCL-2抑制剂venetoclax被证明是安全的，在年轻的新诊断AML及MDS患者中具有令人鼓舞的疗效。在此，我们更新了既往的II期研究结果并延长了随访时间，进一步探讨CLIA联合venetoclax在新诊断AML及高危MDS患者中的一线诱导疗效。

 

 

该研究为II期临床试验，旨在探讨venetoclax联合CLIA方案在≤65岁的新诊断及高危MDS患者中的应用价值，主要的研究终点指标为复合的完全缓解率（CRc；CR+CRi）；次要的终点指标为中位生存（OS）、无事件生存（EFS）、总体缓解率（ORR）及毒性。

 

诱导治疗的具体用药为：克拉屈滨5mg/m2静脉，d1~d5；阿糖胞苷（ara-C）静脉，1.5g/m2 d1~d5；去甲柔红霉素10mg/m2静脉，d1~d3；venetoclax 400mg（无剂量爬坡），口服，d2~d8。另外给予3天的CLIA方案巩固治疗。venetoclax的剂量根据CYP3A4抑制剂进行调整，在FLT3突变患者中应用FLT-3抑制剂。所有患者均接受抗生素，抗病毒、抗霉菌预防治疗以及G-CSF，所有患者在基线时进行NGS检测，另外在缓解时应用多参数流式细胞术进行微小残留病（MRD）监测。

 

 

共入组67例患者，其中60例确诊为AML，4例为高危MDS，另有3例为髓系克隆占优势的混合表型急性白血病（MPAL）患者。其中11例为继发性或治疗相关性AML，36例（66%）为正常二倍体染色体核型，12例伴有不良/复杂细胞遗传学改变，仅有1例为预后良好核型。根据ELN危险度分层标准，25%患者为预后良好组；35%患者为预后中等组；40%患者为预后不良组。最常见的基因突变为DNMT3A（37%）、NPM1（34%）、FLT3-ITD（28%）、RAS（24%）、TET2（18%）及TP53（4%）（表2）。

 

所有患者可进行疗效评估：①整体的CRc达到96%，最佳的疗效为CR（85%）及CRi（10%），2例（3%）无治疗反应，1例（2%）患者死亡。在达到缓解的患者中应用流式细胞术进行MRD检测，其中90%（55/61）为MRD阴性。ELN预后良好组、预后中等组及预后不良组患者的CRc分别为94%、95%及96%。另外，MDS和MPAL患者的CRc为100%。②在生存方面，中位随访22.5个月，中位的缓解持续时间（mDOR）尚未达到，1年及2年的DOR分别为82.6%及80.3%；中位EFS尚未达到，1年和2年EFS依次为71.8%和69.7%；中位OS尚未达到，1年和2年OS则为86.5%和70.7%（图2）。

 

安全性方面，最常见的3~4级非血液系统不良反应（AEs）为粒缺伴发热（n=57）、转氨酶上升（n=11）、其它感染（n=8）、天冬氨酸转氨酶异常（n=4）、腹泻（n=2），无肿瘤溶解综合征发生。

 

 

对于适合强化化疗的年轻新诊断AML患者，CLIA方案联合venetoclax能诱导出高缓解率且MRD阴性，无论ELN风险分层如何，该方案诱导治疗均能达到MRD阴性的高缓解率，进而接受Allo-HSCT。在年轻AML及高危MDS患者中可获得令人鼓舞的EFS和OS，安全性可靠。

 

表2

 

图2

 

FLAG-Ida Combined with Gemtuzumab Ozogamicin（GO）Improves Event Free Survival in Younger Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukaemia（AML）and Shows an Overall Survival Benefit in NPM1 and FLT3 mutated Subgroups，Results from the UK NCRI AML19 Trial

 

 

新诊断AML患者的最佳诱导治疗方案尚不明确，MRC AML15研究显示，较之于DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷）+依托泊苷，FLAG-IDA方案能获得更高的缓解率并减少复发，但并未产生总体生存（OS）获益，Gemtuzumab Ozogamicin（GO）已经显示在预后良好及中等组患者中能改善生存。

 

NCRI AML19研究共入组1475例新诊断AML或MDS-EB2患者，随机分配至FLAG-IDA方案（n=738）及DA方案（n=737）进行诱导治疗，随后，其中1031例患者随机分组接受单剂量的GO治疗（GO1，3mg/m2，d1，n=513）或GO分次给药（GO2，最大剂量5mg，d1+4，n=518）。缓解后给予第二疗程的DA或FLAG-IDA方案，然后给予2个疗程的大剂量阿糖胞苷（HDAC），未应用FLT3抑制剂。

 

根据有效的风险评分，若患者为FLT3-ITD+/NPM1-基因型，则在第1个疗程后被指定为高危患者。在第2疗程后，若微小残留病（MRD）为阳性（例如外周血检测NPM1突变，骨髓中流式细胞术检测到MRD>0.1%），则可定义为高危。高危患者推荐接受移植，可以进入单独的随机分组。

 

主要的研究终点为总体生存（OS），次要的终点包括无事件生存（EFS）、无复发生存（RFS）、ELN定义的缓解及微小残留病（MRD）。

 

 

入组患者的中位年龄为51.5岁，其中88%为新诊断AML，7%为继发性AML，5%为MDS-EB2。MRC定义的细胞遗传学风险分层中，预后良好组占12，预后中等占75%，预后不良组占9%，其余数据缺失。在主要分子学亚组中，30%伴有NPM1突变，26%有FLT3-ITD或TKD突变。

 

中位随访32个月，结果显示：①DA-GO方案的完全缓解率（CR/CRi）为91%，FLAG-IDA-GO的完全缓解为93%，并且缓解率与GO剂量无关联（GO1为92.3%，GO2为91.2%）。②DA和FLAG-Ida方案的第30和60天的死亡率并无差异（d30死亡率为2.9%vs 3.1%，p=0.37；d60死亡率则为4.6%vs 4.3%，p=0.27），GO1和GO2的第30天和第60天死亡率亦无差异，d30的死亡率为2.15%vs 3.3%，p=0.1；d60死亡率则为3.3%vs 5.6%，p=0.07。③患者OS或EFS并未因GO的剂量不同产生差异，与DA-GO相比，FLAG-Ida-GO的EFS显著更好（HR=0.73，95%CI：0.61-0.87，p<0.001），但OS无差异（HR=0.92，95%CI 0.75-1.13，p=0.41）（图3），FLAG-Ida-GO方案的RFS也更佳。

 

在亚组分析中：①NPM1突变患者中，FLAG-Ida-GO方案的OS存在获益，3年OS分别为82%vs 64%（HR=0.5，95%CI 0.31-0.81，p=0.005）。②DA-GO方案组患者在2个疗程诱导治疗后，外周血中NPM1 MRD阳性率为23%（30/130）；FLAG-Ida-GO方案的NPM1 MRD阳性率则为12%（16/130），p=0.03。③对于FLT3+ve AML患者，FLAG-Ida-GO方案具有生存获益，3年的OS分别为64%和54%，HR=0.67，95%CI：0.45-0.99，p=0.047，与NPM1共突变的患者获益最大（HR=0.32，95%CI：0.16-0.61），在预后良好组的患者中，FLAG-Ida-GO及DA-GO方案的EFS或OS无显著差异。④FLAG-Ida-GO组进行的移植较少，分别为237例（46%）vs 278例（54%），这反映了应用MRD阴性指导移植决策，FLAG-Ida降低了复发风险。

 

图3

 

 

在这个大规模的随机比较中，我们观察到分次给予GO并无获益，较之于DA-GO方案，FLAG-Ida-GO方案显著改善了EFS。尽管FLAG-Ida-GO并无OS获益，但数据表明，在主要的亚组分析中，NPM1和FLT3突变的患者存在OS获益，而MRD检测也证实了这一点，经过2个疗程的FLAG-Ida-GO之后，NPM1突变的MRD阳性率下降。

 

 

张苏江教授：第一项研究（摘要61）是由美国MD Anderson癌症中心开展的Ib/II期临床试验，主要探讨了三药联合方案（阿扎胞苷（AZA）/维奈克拉（VEN）/CD47单抗Magrolimab）在新诊断的老年（older）或unfit、高危及复发/难治AML患者（R/R-AML）中的整体疗效。该研究的新颖点在于应用了三药联合的方案，这在一定程度上代表了当前AML治疗的趋势之一，其中CD47单抗Magrolimab在既往的体外实验及小鼠实验中均显示出对AML治疗有效，是当前AML领域争相研发的重要靶点药物。

 

该研究分为两个层次：在Ib期主要纳入了R/R-AML患者，而在II期的一线治疗中则主要纳入了≥75岁（older）或unfit、不良预后核型（ELN 2017标准）和（或）TP53突变的新诊断的AML患者。这项研究的主要终点为安全性及II期的推荐剂量（RP2D），另外次要终点包括CR/CRi、DOR及OS。其研究结论表明，在R/R-AML患者中，既往接受过维奈克拉（VEN）治疗的患者，该三药联合的疗效是非常差，因此针对该组患者的治疗研究提前关闭。值得强调的是：①对于既往未接受维奈克拉（VEN）治疗的R/R-AML患者，此三药联合能获得75%（8/12）的总体缓解率（ORR）；②三药联合对于新诊断AML（ND-AML）患者的整体ORR达到了80%，其中TP53突变野生型的ND-AML患者ORR达到了93%，能在一定程度上克服ELN定义的不良预后及不良细胞遗传学带来的影响；③由于是一项Ib/II期研究，安全性是其关注的重点之一，其结果表明三药联合的安全性可靠。

 

总体而言，该研究进一步向我们揭示，对于存在不良预后因素的AML患者，在AZA-VEN基础上联合Magrolimab可能进一步改善疗效和预后，但需要指出的是，这毕竟仅是一项Ib/II期研究，我们期待今后在III期临床试验中进一步证实这一结论。

 

第二项研究（摘要709）同样是美国MD Anderson癌症中心开展的II期试验，研究对象为相对年轻的新诊断AML（ND-AML）或高危MDS患者，核心宗旨在于通过强化化疗（CLIA方案）联合维奈克拉（VEN）使患者达到MRD高阴性率，进而改善患者的长期生存或使这部分患者尽快接受移植。该研究中应用CLIA方案作为强化化疗，在此基础上联合维奈克拉（VEN）进行治疗，而应用维奈克拉的时间并不长（仅1周），venetoclax 400mg d2~d8，没有剂量爬坡，希望通过短疗程的早期集中治疗，联合化疗及靶向治疗进而实现高的MRD阴性率，另外对于FLT3突变的患者中允许使用FLT-3抑制剂。该研究共纳入了67例患者，其中60例为AML，4例为高危MDS，另有3例为混合表型急性白血病（MPAL）患者，根据ELN危险度分层，该研究中低危患者占25%，中危占35%，高危占40%，患者分布相对比较均匀，另外66%患者为正常的二倍体染色体核型，这也是符合AML患者群体的总体特征。主要的研究终点为CRc（即CR+CRi），次要终点为OS、EFS及ORR。

 

其初步的疗效结果还是比较理想的：①整体的CRc达到了96%，其中CR达85%，CRi为10%，并且高达90%的患者达到了MRD阴性，这是非常不俗的疗效，最终共有63%的患者进入了异基因造血干细胞移植。②该治疗的缓解率在不同ELN危险度分层的患者中并无差异，这也就揭示了即便患者为ELN高危组，通过早期的“CLIA方案+维奈克拉”这种强化治疗亦可实现完全缓解（CR）及MRD阴性，从而为此类患者的后续治疗创造更多的机会。③尽管MDS和MPAL患者例数很少，但整体的治疗反应率达到100%。④尽管随访时间不长，但该联合治疗方案对于患者的EFS和OS也有明显的改善。

 

总体而言，该研究旨在通过短疗程的早期集中化治疗，实现患者的完全缓解和MRD阴性，进而为后续桥接移植等治疗创造机会，延长患者生存。我们非常期待这样的治疗在后续能开展随机对照的III期临床研究特别是针对扩大样本的混合表型急性白血病，进一步应用到临床治疗实践当中，以及通过此种强化治疗改善混合表型急性白血病的不利预后及桥接移植。

 

第三篇摘要（摘要218）是英国开展的一项名为NCRI AML19的随机对照研究，主要在英国的多个中心所完成的，通过将靶向药Gemtuzumab Ozogamicin（GO）与两种不同的早期强化治疗方案（FLAG-Ida及DA）进行联合，用于治疗新诊断AML或MDS-EB2患者，旨在解答两大问题：①较之于DA方案+GO，在FLAG-Ida基础上联合GO能否带来OS获益（而之前MRC AML15研究显示，FLAG-Ida vs DA+VP16并未显示OS差异和获益）；②进一步明确GO单剂量应用与GO分次应用孰优孰劣。

 

该研究共纳入了1475例新诊断AML或MDS-EB2患者，先后有两次随机分组，第一次随机分组将患者1：1分配至FLAG-Ida组（n=738）及DA方案（n=737）进行诱导治疗，第二次随机分组是将1031例患者分别进行GO单剂量治疗或GO分次治疗，在达到完全缓解（CR）后，分别再次给予FLAG-Ida或DA方案治疗，以及2个疗程的大剂量阿糖胞苷（HDAC）治疗。主要的研究终点为OS，次要的终点包括EFS和RFS，整体上来看，研究的设计思路是非常清晰的。

 

研究结果方面：①患者的缓解率（包括CR/CRi）与GO的剂量并无关联，30天和60天的死亡率亦与GO剂量无关联；此外，患者的OS或EFS并未因GO的剂量不同产生差异；②在总体上来看，与DA-GO相比较，FLAG-Ida-GO的EFS显著更好，RFS也占优，但OS却无差异；③亚组分析结果显示，在FLT3+ve、NPM1突变以及两者共同突变的AML患者中，FLAG-Ida-GO方案具有OS获益；④在经过2个疗程的治疗后，对外周血NPM1进行MRD检测发现，FLAG-Ida-GO方案的NPM1 MRD阴性率更高。

 

此外，该研究中包含了FLT3突变的AML患者，但未应用FLT3抑制剂。若后续研究中将FLT3抑制剂联合FLAG-Ida-GO则有望进一步改善疗效及生存。