编者按：目前，CAR-T在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的治疗探索引起较大关注，来自于澳大利亚皇家墨尔本医院(RoyalMelbourneHospital)MichaelDickinson教授的团队，在今年的欧洲血液学年会(EHA)上汇报了多项关于CAR-T研究，为了更深入掌握该方面的知识及进展，《肿瘤瞭望》特邀采访了MichaelDickinson教授，并围绕CAR-T、双特异性抗体及DLBCL治疗的相关话题进行了详细讲解。

 

Dr.Dickinson：CAR-T已然是当前复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R-DLBCL)的一种既定治疗方法。在澳大利亚，很长时间之前就已经有多种商业化的CAR-T产品，例如tisagenlecleucel和axicabtageneciloleucel等，通常用于R/R-DLBCL的二线及二线以上治疗。但需要指出的是，大约于去年12月份之后，有多项临床研究探索了CAR-T在首次复发(诊断12个月以内)的DLBCL患者中的疗效。其中，ZUMA-12研究结果显示，与挽救性化疗+自体干细胞移植(ASCT)相比较，DLBCL首次复发时应用axicabtageneciloleucel治疗能带来更佳的无进展生存(PFS)获益。此外，TRANSFORM研究的早期数据也显示，lisocabtagenemaraleucel在DLBCL的二线治疗中具有不俗的疗效。不过，澳大利亚目前尚未批准CAR-T作为DLBCL首次复发时的治疗手段，正在进一步的审查中，而在美国及欧洲国家却已然批准了该治疗用法。

 

此外，在DLBCL的三线及后线治疗中，CAR-T已经成为其常规性的治疗方案，具有稳定的地位。在我参与的ZUMA-7研究中，其最新结果显示，对于首次复发的高危性DLBCL患者而言，CAR-T带来的治疗获益要显著优于标准化疗，而这种获益不仅见于老年DLBCL患者，亦见于具有高危特征的DLBCL患者。随后，对ZUMA-7研究进行亚组分析发现，CAR-T治疗带来的获益确实存在，尤其在老年及高危组DLBCL患者中。因此，我认为CAR-T将会成为R/R-DLBCL患者标准二线疗法。

 

但令人遗憾的是，并非所有的DLBCL患者均有机会接受到CAR-T治疗，这是因为不同地区或国家在商业化CAR-T产品的批准和资金投入方面存在较大的差异。虽然目前尚无正式的前瞻性头对头研究，但是不同CAR-T产品之间的疗效和毒性反应确实也大为迥异。基于当前情况，我个人倾向于将CAR-T作为DLBCL患者第二次或多次复发时的标准治疗手段。

 

Dr.Dickinson：YTB323是一种自体CD19靶向的CAR-T细胞疗法，其制造过程采用一种称为“T-ChargeTM”的创新简化工艺，这种高度改良的工艺能将CAR-T的体外制备时间缩短至24小时左右。当经过完全优化后，其有望将原来需在实验室中实施的CAR-T细胞扩增步骤转为在患者体内进行。此外，YTB323输注的CAR-T细胞剂量更小，其细胞表面也具有更少的生物学标志物，故而带来的T细胞耗竭也相对更少。它具有类似于干细胞一样的性能，可进行复制且保持相同的治疗效应。

 

在本次EHA大会上，我们入组了大约40例既往过二线治疗的R/R-DLBCL患者，研究结果发现，与标准的CAR-T(tisagenlecleucel)相比较，YTB323扩增的时间相对较晚，具有不同的药代动力学特征，细胞剂量也要低得多(仅为标准剂量的1/20到1/40)，但我们能看到它的扩增峰值。上述特征意味着YTB323具有很好的耐受性，毒性作用方面也很好掌控，它出现细胞因子释放综合征(CRS)及神经毒性事件的发生率很低。在该研究中，我们采用了几种不同剂量水平的YTB323进行治疗，结果发现YTB323能使R/R-DLBCL患者的完全缓解率(CR)达到60%，这要高于tisagenlecleuce及其他市场上的CAR-T产品，并且YTB323在毒性反应方面更有优势，因此这种新型工艺制备出的CAR-T(YTB323)能带来更为良好的疗效，进一步提升了DLBCL患者的缓解率，且安全性更佳。当然目前尚处于早期研究，本次EHA大会上的YTB323推荐剂量需在更多的研究之后尚可确定，此外YTB323还有望应用于急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗中。我们认为这种正在优化中的自体CAR-T疗法具有非常重要的价值，其聚焦T细胞自适应性的特点也将对于CAR-T的未来应用意义非凡。

 

Dr.Dickinson：Glofitamab是一类针对CD20/CD3的双特异性T细胞结合抗体，其半衰期较长，这是由于它具有较为特殊的2：1结构(这意味着它可以将2个CD20分子与1个CD3分子结合)，这使得T细胞更为接近靶向B细胞。该产品可激活T细胞，并导致淋巴瘤细胞死亡。Glofitamab作为一种T细胞激活性抗体，2：1结构在双特异性抗体中是独一无二的，因为它即使在既往接受过其他抗CD20单抗治疗的患者中也是有效的。

 

在EHA会议和ASCO会议上，我受邀介绍了我们团队开展的关于Glofitamab治疗R/R-DLBCL的关键研究结果，该研究共纳入154例既往接受过2线以上的DLBCL患者，应用II期剂量递增研究中确定的剂量进行治疗，首先给予一剂obinutuzumab(抗CD20单抗)以作为细胞因子释放综合征(CRS)的缓解步骤。然后，我们采用剂量递增的给药策略，先后给予Glofitamab2.5mg、10mg及30mg，然后每三周30mg(为期12个周期的固定时限疗程)。在该研究中，我们纳入了既往经过多线治疗且高度难治的DLBCL患者群体，其中86%的患者对之前的治疗表现为无效，主要的研究终点为完全缓解率(CR)。结果显示：在既往接受重度治疗的患者群体中，Glofitamab的完全缓解率(CR)达39.4%。客观缓解率(ORR)则接近50%，而达到CR的患者可维持长期的缓解状态(在随访1年左右，之前达CR的患者中仍有75%仍可维持)。

 

此外，在剂量扩增期的一项研究中，我们观察了几乎所有应用Glofitamab治疗并获得完全缓解(CR)的患者，旨在评估Glofitamab疗效的持久性，结果发现，无论其是否接受了固定时限的Glofitamab治疗，很多患者在随访数年(有些达到3~4年)后仍然保持完全缓解的状态，这是一个非常令人兴奋和有临床意义的数据。在安全性方面，Glofitamab确实存在一些因T细胞激活而带来的毒性，约60%的患者会发生细胞因子释放综合征(CRS)，但通常发生于第一个周期的剂量递增阶段，其中第一次给药时的CRS发生率最高。在第一次给药期间，采用地塞米松预防治疗能使CRS的发生率降低为先前50%左右，并且几乎均为1级，仅有少数为2级CRS。在接受第二次剂量治疗时，并未观察到任何一例2级CRS。这表明，通过类固醇药物的应用、Glofitamab的剂量逐步递增、使用obinutuzumab作为预处理，通常能极大限度地降低Glofitamab的CRS发生率和严重程度。此外，Glofitamab导致的神经毒性非常罕见，因神经毒性而停用Glofitamab的患者也非常少。

 

综上而言，我们认为Glofitamab是一种非常有效的药物，在高度难治的DLBCL患者中的完全缓解率接近40%，并且能长时间维持完全缓解状态。同时，Glofitamab采用固定时限的治疗方式，毒性反应是可控和可预测的(通常发生于第一次Glofitamab给药期间)。

 

Dr.Dickinson：目前，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗是非常令人兴奋的，因为涌现了CAR-T和双特异性抗体，此两类药物在DLBCL治疗中均有高度的活性，分别具有相应的优点，但目前尚无头对头的研究来比较其优劣性。但我想指出的是，在ASCO和EHA大会上，除了Glofitamab之外，还涌现了另外一种治疗DLBCL的双特异性抗体，即epcoritamab(艾可瑞妥单抗)，其疗效数据与Glofitamab相仿，能使DLBCL患者达到约40%的完全缓解率(CR)，这与tisagenlecleucel非常相似，并且介于axicabtageneciloleucel和lisocabtagenemaraleucel这两种CAR-T之间。

 

事实上CAR-T与双特异性抗体各有利弊：①CAR-T对于DLBCL患者的治疗是非常令人兴奋的，因为它是一次性的治疗，在克服CAR-T的毒副作用后，它能延长患者的生存期，但CAR-T治疗必须在具有特定资质的医疗中心方可进行，实施途径相对复杂一些。相较而言，双特异性抗体是现成可得的，能进行更为广泛的治疗，若疗效不佳则无需进行整个疗程。②在发展势头方面，目前CAR-T治疗应该是处于相对领先地位，多项研究正在比较CAR-T与DLBCL标准治疗的疗效优劣，对于高危、首次复发的DLBCL患者带来了显著的临床疗效改善(尤其在ZUMA-7和TRANSFORM研究中)。目前，全世界有成千上万的DLBCL患者在现实世界中接受了CAR-T治疗，进一步证实了CAR-T治疗的关键疗效，因此，CAR-T目前在DLBCL中的治疗地位已经获得认可并被牢牢植入，相较而言，双特异性抗体与之竞争是比较困难的，但也有可能实现。③较之于CAR-T，双特异性抗体更适合与其他药物或方案进行联合治疗，例如可安全地将其与化疗方案(R-CHOP等)联合；另外已有研究将两种双特异性抗体(Epcoritamab和Glofitamab)进行联合治疗，因此它在DLBCL不同治疗阶段中的应用具有更广泛的优势，另有相关研究正在探索双特异性抗体在DLBCL不同治疗阶段中的应用，包括DLBCL的一线治疗。当然，CAR-T有可能应用于DLBCL的前线治疗，这在ZUMA-12研究中已经得到一定程度的证实。

 

综上，我们甚至可设想双特异性抗体、CAR-T治疗及标准化疗有可能在未来的DLBCL治疗中同时出现，为患者带来更好的疗效，当然这取决于不同地区或国家的批准与否及治疗环境等诸多因素，但可以明确的是，双特异性抗体与CAR-T均具有不俗的应用前景。