2022年9月9日~13日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在法国首都巴黎的凡尔赛门展览馆隆重召开，作为全球范围内久负盛名的顶级学术会议，一如既往地吸引了来自全球范围内的肿瘤相关领域专家和学者齐聚一堂，共探肿瘤的诊疗进展。
编者按：2022年9月9日~13日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在法国首都巴黎的凡尔赛门展览馆隆重召开，作为全球范围内久负盛名的顶级学术会议，一如既往地吸引了来自全球范围内的肿瘤相关领域专家和学者齐聚一堂，共探肿瘤的诊疗进展。在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中，判断是否存在MYC/BCL2双蛋白表达或MYC基因重排，对其治疗有重要价值。在今年ESMO大会上，LYSA组织的一项研究(abstract623MO)通过机器学习的方式即可有望实现上述目的，吸引了诸多关注。为此，《肿瘤瞭望》特邀采访了中山大学肿瘤防治中心李志铭教授并对其进行深入讲解，现整理如下，供读者参考。
623MO-Machinelearning-basedpredictionofgerminalcenter，MYC/BCL2doubleproteinexpressorstatus，andMYCrearrangementfromwholeslideimagesinDLBCLpatients
基于机器学习方式判断生发中心型DLBCL患者的MYC/BCL2双蛋白表达状态和预测MYC基因重排
背景
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤类型(占30~40%)，在2016年世界卫生组(WHO)中，根据基因表达谱(GEP)和细胞起源(COO)，将DLBCL分为生发中心型(GCB)、活化B细胞型(ABC)和未分类3种分子亚型。在日常工作中，我们通常应用Hans等人提出的基于CD10、BCL6和MUM1蛋白表达的免疫组化(IHC)检测来取代COO分类。此外，BCL2和MYC双蛋白表达(DPE)具有预后价值，与预后较差相关。而荧光原位杂交(FISH)则被认为是DLBCL检测MYC和BCL2和/或BCL6重排的必要条件。
研究方法
我们分析了来自LYSA组织GHEDI研究中数据集的565张用苏木精/伊红(HE)染色的全视野数字病理切片(whole-slideimages，WSI)的信息，通过训练深度学习(DeepLearning，DL)模型来预测COO、DPE状态及MYC重排(没有MYC重排/MYC单打击或高级别B细胞淋巴瘤双打击/三打击)和WSI中BCL6、CD10和MUM1蛋白的表达，采用多次重复的分层交叉验证来评估其预测性能。
研究结果
DL模型对于生发中心(GCB)和DPE判断的ROCAUC达到0.624和0.687，对于MYC重排预测的ROCAUC为0.675。使用Cox比例风险模型，预测DPE状态的HR=0.38(P=.016)、MYC重排的HR=5.23(P<001)和MUM1表达的HR=2.80(P=.027)，这均与较差的总生存率相关
结论
该研究表明，将机器深度学习(DL)应用于DLBCL亚型的预测非常有临床价值，这种预测模型可用于增强病理学家的分析能力，特别是当免疫组化(IHC)或免疫原位杂交(FISH)不可用时。
专家点评
李志铭教授：这是一项来自于LYSA组织的研究，首先收集和获取565张经过HE染色的全视野数字病理切片(whole-slideimages，WSI)的相关信息，然后通过机器学习(machine-learning)的方式，在无需接受免疫组化(IHC)或免疫原位杂交(FISH)检测的情况下就能对生发中心(GCB)型弥漫大B细胞淋巴瘤患者的MYC/BCL2双表达/双打击状态以及MYC基因的重排进行预测和判断，因此这是一项很有临床应用前景的研究。
根据2016年世界卫生组织(WHO)造血与淋巴系统肿瘤分类的标准，弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型((DLBCL，NOS)患者若存在双表达/双打击状态，预后不良，因此判断其基因表达状态具有非常大的临床价值。此外，根据细胞来源(CCO)可将DLBCL分为生发中心型(GCB)、活化B细胞型以及未分类型，该分类早在2000年便已经提出，但时至当今仍未能广泛和常规应用于临床，其原因在于：①采用基因芯片的方法检测基因表达谱(GEP)，其价格昂贵且技术未能普及；②免疫组化(IHC)也需通过检测CD10、BCL6和MUM1三种基因才能判断其为GCB或non-GCB型。
值得强调的是，GCB和non-GCB亚型的分类在多年来指导了我们对于DLBCL的治疗，之前很多临床试验均是基于此来设计的，但近年来，“R-CHOP+X”方案的研究探索有成功也有失败，2018年新英格兰杂志(NEJM)提出了新的DLBCL基因分类，包括MCD型、BN2型、N1型及EZB型，打破了既往的分类模式，但问题在于其检测技术要求高，目前还未能广泛应用于临床。
在此背景下，本研究，在无需接受基因检测，甚至无需进行免疫组化的情况下，只采用HE染色对病理切片进行处理和获取信息，通过机器学习的方式就能判断其是否为MYC/BCL2双表达或双打击，并且能预测MYC基因重排，临床操作简便和有意义。该研究共分析了565张DLBCL患者的病理切片图像和信息，采用机器深度学习获取其ROC曲线，然后判断其双蛋白表达(DPE)状态和预测MYC基因重排，HR分别为HR=0.38(P=0.016)和HR=5.23(P<0.001)，这表明这两种判断及预测有潜在的应用前景，期待通过更大样本量的临床验证性研究来进一步证实。
李志铭教授
中山大学肿瘤防治中心
主任医师，博士生导师
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委、广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委
广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
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