编者按：Solange Peters教授是瑞士洛桑大学医院肿瘤科主任，并且是欧洲肿瘤内科学会（ESMO）现任主席。在2022年ESMO大会上，Peters教授在接受我们的采访中表示，她担任ESMO主席3年期间，COVID-19疫情席卷全球，但全球肿瘤学科的发展、抗肿瘤药物临床研究仍在稳步前行。与此同时，她担任ESMO主席意味着ESMO的多样性，代表了女性肿瘤学家（Women for Oncology，W4O）的贡献和力量，有幸成为癌症治疗的见证者和推动者。

 

《肿瘤瞭望》：尽管疫情原因一些国家和地区的医生无法到现场，但他们对本次ESMO依然很关注。能否向他们介绍一下这次ESMO大会的亮点？

 

Dr Peters：非常感谢你的提问。有一些国家和地区的医生确实因为COVID-19疫情无法来到ESMO现场。考虑到这一点，大会将会在3个月后对ESMO成员开放数据，6个月后所有人均可访问这些数据。但我们的重点还是倾向于全体大会的内容，因为这些研究可能会改变临床实践。关于本次大会的亮点，我想概述昨天提出的三个重要点。

 

首先是重视大气污染的影响。事实上，大气污染可能是患癌的重要来原因，尤其是具有EGFR突变的肺癌。Charles Swanton教授在全体大会报告的研究（LBA1）中，从分子生物学角度阐释了这一机制，其实在中国能看到比欧洲更多从未吸烟的肺癌患者，这项研究为我们提供了新的角度。第二项重磅研究（LBA3）是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）用于治疗晚期黑色素瘤，可相较于伊匹木单抗显著改善患者PFS，这种细胞疗法与血液肿瘤的CAR-T疗法有所不同，TIL主要来源于肿瘤组织中，希望可以拓展到其他癌种的治疗中。另外一项是采用新型药物——γ分泌酶抑制剂Nirogacestat治疗进展期硬纤维瘤（LBA2），这种罕见疾病目前还没有治疗标准。以上这些研究都是里程碑式的，归功于国际合作。

 

今、明两天的全体大会上，我们还将看到黑色瘤新辅助治疗、肾癌辅助治疗等方面的研究，这些对未来的免疫治疗研究都有重要的影响。另外我认为比较重要的研究是KRAS G12C抑制剂又有了新的研究进展（CodeBreak 200研究）。最后我本人非常感兴趣的一项研究（IPSOS研究）是，临床试验经常将ECOG PS≥2分、有基础疾病的老年人排除在外，对于这类不适合铂类双药治疗的患者，采用阿替利珠单抗单药治疗相较于吉西他滨或长春瑞滨单药化疗在PFS、OS、ORR、生活质量等方面均有获益。

 

《肿瘤瞭望》：这次您报告了KEYNOTE-091研究中PD-L1表达与临床结局。PD-L1高表达人群的疗效并没有如想象中那么出色。应该如何解释这个问题？

 

Dr Peters：KEYNOTE-091是目前取得结果的两个辅助免疫治疗试验之一。这项研究将已完全切除的NSCLC患者随机分为帕博利珠单抗组或安慰剂组，该研究设置了两个主要终点，即ITT人群和PD-L1高表达患者（TPS≥50%）的DFS，后者也是我们预期最容易达到的终点。虽然在第一次中期分析看到了ITT人群的DFS阳性结果（HR 0.76，95%CI：0.63~0.91；P=0.0014），但在PD-L1高表达患者中并没有DFS显著获益（HR 0.82，95%CI：0.57~1.18；P=0.14）。我在这次ESMO大会的演讲中试图解释这一原因。

 

首先，我们研究了患者的特征。ITT和高PD-L1患者的基线特征、毒副作用、药物暴露等都没有显著差异。因此，我们不得不回到K-M生存曲线上，随着时间延长，PD-L1高表达组患者的DFS获益相较于TPS 1-50%以及TPS＜1%的患者更显著，越到后来，生存曲线拉开得越明显。出乎意料的是，安慰剂组中也有这种趋势，高PD-L1组患者获益更好。我们知道在化疗中，PD-L1并不能作为预后因素；即使将PD-L1作为预后因素，也可能代表更差的预后，而这项研究却得出相反的结果。可能有很多综合因素导致这样的结果，尤其是在高PD-L1患者中。因此，我们得出的结论是，帕博利珠单抗是所有PD-L1亚组患者的有效选择。

 

 

《肿瘤瞭望》：如果PD-L1不能作为辅助免疫治疗的生物标志物，那么像您在另一场报告中介绍的ctDNA，是否会有应用潜力，或者我们还有其他可用的标志物？

 

Dr Peters：正如我在演讲中所讲的，有很多试验进行了ctDNA的探索，我们称之为最小残留疾病（MRD），大多数情况下用于术后监测。当血液循环中出现肿瘤遗传物质，可以通过全基因测序，检测出肿瘤的特征性基因。我们有十几个试验表明，MRD可以作为预测工具，但随之而来的问题是，应该使用什么方法、如何提高敏感性、有多大的预测价值。例如，假如检测到MRD并且增加了治疗，就一定能够有生存获益吗。在IMpower010中，对手术后患者在阿替利珠单抗治疗前进行MRD检测，结果发现在PD-L1＜1%的患者中，MRD并不能预测疗效，ctDNA阳性患者增加阿替利珠单抗治疗并未能较对照组（支持治疗）增加获益（HR 0.88；95%CI：0.40~1.91）。我们需要进行更大规模的前瞻性试验来验证MRD指导治疗的可行性。

 

《肿瘤瞭望》：KEYNOTE-091研究中，Pembro和化疗的具体疗程并没有固定，仅限定≤18和≤4个周期。正如您参加的另一场讨论，Immunotherapy for lung cancer:The longer the better?The more the better?您如何看待辅助免疫治疗的疗程问题？

 

Dr Peters：这是一个关键问题。药物越多、疗程越长意味着疗效更好吗？我们不应该这样认为。当然，大多数临床试验是由制药企业推动的，市场营销问题总是存在的。今天我们面临着一个两难的境地。例如，你可以基于CheckMate 816研究在术前给予3个周期的免疫联合化疗，术后并没有加入免疫治疗。我们将讨论新辅助治疗、辅助治疗或围术期治疗到底哪一种模式更好。我们现在还没有得到明确的答案，很难进行比较。但随着时间推移、数据增加，希望我们能够找到最佳模式。应该对患者进行风险分层，比如前面提到通过ctDNA检测筛选出高风险的患者进行强化治疗。

 

《肿瘤瞭望》：KEYNOTE-091研究已经达到DFS主要终点了，您认为可能会达到OS关键次要终点吗？免疫治疗OS拖尾现象有可能会在早期治疗中出现吗？

 

Dr Peters：所有免疫治疗试验都具有挑战性，因为不知道它们是否会带来OS获益。我们已经看到了IMpower010的生存曲线有获益趋势，未来可能会达到OS终点。这些结果尚未成熟，可能需要等待2-3年的时间，但我预计免疫治疗是可以带来OS获益的。问题是在ITT人前中还是在亚组人群中能够看到OS获益？需要等待更多数据。正如你所说的，免疫治疗的拖尾现象在OS中表现比PFS更明显。如果我们等待足够长的时间，我希望能够看到相同的现象。