编者按：2022年9月9日~13日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在法国首都巴黎的凡尔赛门展览馆隆重召开，作为全球范围内久负盛名的顶级学术会议，一如既往地吸引了来自全球范围内的肿瘤相关领域专家和学者齐聚一堂，共探肿瘤的诊疗进展。在本次ESMO大会上，中国血液肿瘤领域的专家可谓“大放异彩”，带来了诸多CAR-T方面的研究进展，来自广西医科大学附属肿瘤医院岑洪教授的团队，入选了一项Oral研究(abstract 619O)，探索了“PD-1基因敲减的CD19 CAR-T在复发或难治性B细胞恶性肿瘤中的疗效及安全性”，《肿瘤瞭望》特邀采访了岑洪教授，并针对该方面的内容进行了深入解读。

 

01

《肿瘤瞭望》：能否谈一谈该研究的设计基础及原理？

 

岑洪教授：PD-1是免疫监测点蛋白，当肿瘤细胞上的PD-L1和T细胞上的PD-1结合时，T细胞的功能会抑制，T细胞会耗竭，进而影响CAR-T细胞的疗效。临床上所应用的PD-1单抗就是通过阻断PD-1与PD-L1的结合来恢复T细胞的肿瘤杀伤作用。B细胞恶性肿瘤细胞一般为PD-L1高表达状态，而CAR-T则是PD-1相对高表达(尤其在活化状态下)，若PD-1和PD-L1两者结合，则不利于CAR-T细胞对肿瘤的杀伤。因此，我们这项研究旨在通过“短发夹RNA”(short hairpin RNA，shRNA)对CD19 CAR-T细胞上的PD-1表达量进行了部分(大约30%~50%)的敲减，这样既不影响CAR-T细胞的扩增，体外实验中也发现此种CAR-T展现了良好的肿瘤杀灭作用。我们期望PD-1部分敲减的CD19 CAR-T进入体内时，可通过减弱PD-1/PD-L1的结合来减弱肿瘤细胞对于CAR-T治疗效应的抑制作用，这就是本研究主要的设计思路和理论基础。

 

02

《肿瘤瞭望》：请您介绍一下该研究中CD19 CAR-T的疗效及安全性结果？

 

岑洪教授：该研究共入组了16例复发/难治B细胞淋巴瘤或B细胞急性白血病患者(8例DLBCL；4例B-ALL；2例FL；CLL及HGBL各1例)，通过PD-1敲减的CD19 CAR-T进行治疗后，其结果显示：①在短期疗效方面，总体缓解率(ORR)为达到了62.5%，其中6例(3例B-ALL，2例DLBCL，1例FL)获得了完全缓解(CR)，CR为37.5%；另外有4例患者为部分缓解(PR)，其缓解率与既往已有的CAR-T研究基本相当，另外值得指出的是，获得CR的2例DLBCL和1例FL患者，目前仍处于无病生存状态，完全缓解的持续时间分别达到了36个月、34个月及29个月；但另外达CR的3例B-ALL患者则分别在治疗后第59天、78天及110天出现复发了，这也提示R/R B-ALL对于CAR-T治疗后相对更易复发，还需进一步桥接移植治疗才可能获得长期生存；②在安全性方面，共有11例(68.8%)患者发生了细胞因子释放综合征(CRS)，但程度较轻(7例为1级，4例为2级)，无任何一例患者出现了CAR-T治疗相关性脑病或治疗相关性死亡，因此综合而言，该研究中的安全性是良好的。

 

03

《肿瘤瞭望》：您认为PD-1敲减的CD19 CAR-T在临床上的应用价值如何？谈一谈下一步研究计划？

 

岑洪教授：该研究是一项I期临床试验，在安全性方面，CRS发生率为68.8%，但均为1~2级，且经过处理后均能恢复，此外并无任何一例患者出现CAR-T治疗相关性脑病或死亡事件，因此在安全性方面是良好可靠的。在疗效方面，ORR达到了62.5%，CR为37.%，当然仍需进一步扩大患者例数或开展随机对照试验，才能明确PD-1敲减的CAR-T较之于其他CAR-T的疗效对比结果，这是我们未来期待完善的地方。在下一步研究计划方面，我们可能首先开展单臂II期临床研究，并重点关注和探索PD-1 敲减的CD19 CAR-T在某种B细胞淋巴瘤亚型(例如R/R-DLBCL等)中的应用。

 

图片

 

岑洪 教授

 

广西医科大学附属肿瘤医院

 

主任医师

 

广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

 

CSCO 淋巴瘤联盟专家委员会委员

 

广西抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

 

广西医师协会血液医师分会常委 

 

广西医学会血液学分会常委

 

擅长领域/长期从事：淋巴瘤、骨髓瘤、白血病的诊治，造血干细胞移植