编者按：在2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）的mini口头报告和口头报告中，分别报道一项FOLFIRINOX对比吉西他滨用于局晚期胰腺癌的III期试验，以及一项吉西他滨联合紫杉醇对比单独吉西他滨治疗FOLFIRINOX失败或不耐受晚期胰腺导管腺癌患者的III期试验。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科徐近教授介绍和点评如下。

 

 

 

 

胰腺癌是一种侵袭性恶性肿瘤，是全球第四大癌症死亡原因。超过30%的胰腺癌患者由于肿瘤局部扩散而不能手术切除，中位OS小于1年。FOLFIRINOX（FFX）是一种四药联合（亚叶酸+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）的化疗方案，在治疗转移性胰腺癌的OS和PFS方面优于吉西他滨，但对于局部进展期胰腺癌（LAPC），标准治疗仍为吉西他滨。本次ESMO大会发布的一项研究（PRODIGE 29-UCGI 26）摘要，比较了FOLFIRINOX或吉西他滨治疗LAPC的疗效和安全性。

 

研究入组经组织学证实不适合手术的LAPC患者，WHO PS评分≤1，无心肌缺血。随机分组按中心、肿瘤位置（是否起源于胰头）、WHO PS评分（0与1）和年龄（≤60岁与＞60岁）进行分层。受试者接受FFX（每14天一次，共12个周期）或吉西他滨 1000 mg/m2治疗（每周期的第1天、第8天和第15天静脉滴注给药，每周期28天，共6个周期；第1个周期除外，在第22天给药）。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、二次治疗性手术百分比、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、治疗失败时间、生活质量和安全性。共需要170例患者（142个事件）来检测80%功效下的3个月PFS率增加（对数秩检验，5%双侧α）。HR和95% CI通过分层Cox比例风险模型进行估计。PFS和OS结果在意向性治疗人群中呈现。

 

共纳入171例年龄在35-84岁的患者，并随访最长5年。中位随访时间为43.7个月，观察到146例PFS事件。FFX组和吉西他滨组中位PFS分别为9.8个月（95%CI：7.0~11.7）和7.5个月（95%CI：6.1~9.2），分层HR 0.57（95%CI：0.3~1.08）。FFX组和吉西他滨组中位OS分别为15.1个月（95%CI：11.9~20.4）和15.6个月（95%CI：12.5~18.7），分层HR 1.03（95%CI：0.53~1.98），P= 0.66。FFX治疗耐受性良好。吉西他滨组和FFX组分别有32例（38%）和35例（41%）患者报告≥3级AE。

 

 

PRODIGE 29/NEOPAN试验结果显示，与吉西他滨相比，FFX的PFS显著延长，且耐受性良好。两组间OS无显著差异。

 

 

对于转移性胰腺癌，标准的一线系统性治疗方案为FOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇。尽管NCCN指南中，对于LAPC患者体力评分较好的情况下，也优先推荐FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案，但此二方案均为针对转移性胰腺癌的外推，实际并无相关的针对LAPC的三期临床试验。

 

本次ESMO大会发布了一项来自法国多中心的关于LAPC使用FOLFIRINOX方案与吉西他滨单药对比的三期临床试验（PRODIGE 29-UCGI 26 [NEOPAN]）。该研究一共纳入171名经病理证实的LAPC患者，研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS），后续根治性手术比例、客观缓解率、疾病控制率、治疗失败时间、生活质量以及安全性。结果显示，FOLFIRINOX组患者的中位PFS为9.8个月，而吉西他滨单药组患者的中位PFS为7.5个月，两者差异具有统学意义（P=0.0468）。在总生存期方面，FOLFIRINOX组和吉西他滨单药组的中位OS分别为15.1个月和15.6个月，差异无统计学意义（P=0.66）。三四级不良反应两组无差异。该研究说明，FOLFIRINOX方案相比吉西他滨单药，可以给LAPC患者带来更长的PFS，尽管并未带来总生存期的延长。

 

此次PRODIGE 29-UCGI 26多中心研究充分证实了FOLFIRINOX方案在LAPC中的一线治疗地位。其次要结局指标，如转化为根治性手术比例等，有待后续公布。

 

尚无临床试验评估转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）采用FOLFIRINOX （FFX）治疗失败后二线化疗的获益。近期发表于Annals of Oncology杂志的III期PRODIGE 65 - UCGI 36 - GEMPAX UNICANCER研究，对转移性胰腺导管腺癌FOLFIRINOX治疗失败或不耐受后采用吉西他滨联合紫杉醇与单用吉西他滨治疗的疗效和安全性进行了评估。

 

在这项随机、III期试验中，一线FFX方案治疗失败或不耐受的患者，按2:1的比例被随机分入试验组（吉西他滨1000mg/m2 +紫杉醇80mg/m2，每28天的第1天、第8天和第15天静脉输注）或对照组（吉西他滨单药）。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

 

从2019年6月至2021年3月，在31个法国中心随机入组211例受试者（试验组140例，对照组71例）。中位年龄为64岁（30-86岁），62%为男性，88%的患者ECOG-PS评分为0-1分。肿瘤位于胰腺头部、尾部和胰腺体的占比分别为33%、25%和22%。76%的患者在诊断时即为转移性胰腺导管腺癌。试验组和对照组的中位随访时间分别为6.3和5.9个月。在数据截止时，试验组和对照组的中位OS分别为6.4个月（95%CI：5.2~7.4）和5.9个月（95%CI：4.6~6.9）（HR 0.87；95%CI：0.63~1.20；P= 0.4095），中位PFS 分别为3.1个月（2.2~4.3）和2.0个月（1.9~2.3）（HR 0.64；95%CI：0.47~0.89；P=0.0067），ORR分别为19%（13~27%）和5%（1~13%）（P=0.008）。

 

 

17%的试验组患者和3%的对照组患者因治疗相关不良事件（TRAEs）而停止治疗。试验组和对照组分别有58%和27%的患者报告3/4级TRAEs，其中贫血分别为15%和4%，中性粒细胞减少分别为16%和16%，血小板减少分别为20%和4%，乏力分别为10%和3%，神经病变分别为12%和0%。试验组仅报告了1例5级TRAE（急性呼吸窘迫）。值得注意的是，分别有32%的试验组和47%的对照组患者接受了包括紫杉烷类药物（2%和23%）、铂类药物（9%和10%）或伊立替康（9%和1%）在内的三线治疗。

 

研究表明，对于二线治疗的mPDAC患者，紫杉醇+吉西他滨联合治疗在改善OS方面没有带来比吉西他滨单药更好的获益，但显著改善了PFS和ORR。三线治疗的不平衡，尤其是在吉西他滨单药治疗组中使用紫杉烷类药物，可能解释了OS获益的不足。总之，研究结果强调了一线治疗失败的mPDAC患者对新治疗方案的需求。

 

 

对于转移性胰腺癌，尚无临床试验证实使用一线FOLFIRINOX方案治疗失败后的二线治疗能够带来生存获益。本次ESMO大会发布了一项来自法国多中心的三期随机对照试验。研究纳入了来自31家中心的211位患者，在FOLFIRINOX方案失败或不能耐受FOLFIRINOX方案后，分别接受吉西他滨联合紫杉醇或吉西他滨单药的治疗方案。主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）和安全性。

 

结果显示，吉西他滨联合紫杉醇组和吉西他滨单药组的中位OS分别为6.4个月和5.9个月，无统计学差异（P=0.4095）。在中位PFS方面，吉西他滨联合紫杉醇组（3.1个月）要优于吉西他滨单药组（2.0个月），差异有统计学意义（P=0.0067）。此外，吉西他滨联合紫杉醇组的ORR（19%）也要优于吉西他滨单药组（5%）。与此同时，吉西他滨联合紫杉醇组的三四级不良反应（58%）高于吉西他滨单药组（27%），分别有17%和3%的患者因不良反应而终止治疗。值得注意的是，吉西他滨联合紫杉醇组和吉西他滨单药组分别有32%和47%的患者接受了三线治疗。该研究说明，在FOLFIRINOX方案之后的二线治疗中，吉西他滨联合紫杉醇相较于吉西他滨单药虽无总生存期的提高，但可延长无进展生存期，提高客观缓解率。吉西他滨联合紫杉醇相较于吉西他滨单药未能带来总生存期的获益归因于三线治疗方案的不平衡以及单药组三线方案有23%使用了紫杉醇类。

 

目前，对于转移性胰腺癌的二三线治疗，并无标准。NCCN指南中对于转移性胰腺癌二线治疗，推荐对于微卫星不稳定、肿瘤突变负荷高的患者采用帕博利珠单抗治疗，有NTRK基因融合突变的患者采用拉罗替尼治疗。而对于一线采用FOLFIRINOX方案的患者，二线方案建议含吉西他滨的方案。此次ESMO公布的这项研究揭示，在转移性胰腺癌行FOLFIRINOX方案失败之后的二线治疗，吉西他滨联合紫杉醇相较于吉西他滨单药虽无总生存期的延长，但可延长无进展生存期，提高客观缓解率。未来还需要开发更多的新药和开展更多的研究以解决转移性胰腺癌二三线治疗的困境。

 

参考文献：

 

[1]M.P. Ducreux et al. PRODIGE 29-UCGI 26（NEOPAN）: A phase III randomised trial comparing chemotherapy with folfirinox or gemcitabine in locally advanced pancreatic carcinoma（LAPC）. ESMO 2022.

 

[2]C.de la Fouchardiere et al. Evaluation of gemcitabine and paclitaxel versus gemcitabine alone after FOLFIRINOX failure or intolerance in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: Results of the randomized phase III PRODIGE 65 - UCGI 36 - GEMPAX UNICANCER study.Annals of Oncology. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.08.062

 

 

徐近

 

主任医师，博士生导师 

 

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任

 

复旦大学附属肿瘤医院胰腺肿瘤综合治疗部主任

 

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会常委

 

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会微创诊治学组委员

 

上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员

 

上海市卫健委杰出青年医学人才