研究背景：在免疫治疗出现前，含铂双药化疗是驱动基因阴性的转移性非鳞、非小细胞肺癌患者的标准一线治疗，直到针对PD-1及PD-L1的免疫检查点抑制剂的出现，这部分患者的治疗出现了巨大的改变。目前针对PD-1及PD-L1的免疫检查点抑制剂可单药或联合化疗作为一线治疗选择。信迪利单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，在III期ORIENT-11研究中，这项研究在首次中期分析时达到其PFS的主要研究终点——与单纯化疗相比，联合信迪利单抗可以将晚期非鳞、非小细胞肺癌患者的客观缓解率由化疗组的30%，提高到联合治疗组的52%，而3度及以上不良反应相仿，两组分别为62%和59%。首次数据分析时，OS数据尚不成熟，但是生存曲线已经展现出了明显的分开趋势，HR=0.61。2021年1月，经过中位22.9个月的随访后，两组中位OS分别为未达到和16.8个月，HR=0.60，P=0.0003。本研究旨在分析ORIENT-11研究在2021年9月，即中位随访30.8个月的时候的OS数据以及不同临床病理特点，包括不同PD-L1表达水平的患者OS获益。

 

研究方法：该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的IIIb、IIIc或转移性非鳞、非小细胞肺癌患者。患者为18~75周岁的非鳞、非小细胞肺癌，且不携带驱动基因突变，PS评分0~1分。无症状脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按照2:1的比例，接受4周期的培美曲塞+铂类联合信迪利单抗单抗或安慰剂诱导治疗，随后接受培美曲塞+信迪利单抗或安慰剂维持治疗2年，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究允许交叉。信迪利单抗的治疗上限为24个月。研究在ITT人群中进行疗效分析，主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR、DOR及安全性。

 

研究结果：共计397例患者入组。联合免疫治疗组和单纯化疗组分别有266例和131例患者入组。经过中位30.8个月的随访，两组2年OS率分别为50%和32%，46.6%的患者交叉接受信迪利单抗治疗，最终分析时，联合免疫治疗组和单纯化疗组分别有57%和70%的患者出现OS事件，两组中位OS分别为24.2个月和16.8个月，HR=0.65（95%CI：0.50~0.85）。不同临床病理特点的患者均展现出来了OS的获益趋势，两组分别有50.8%和67.9%的患者疾病进展后，至少接受一种后线治疗，其中分别有14.7%和55.0%的患者接受免疫治疗。

 

研究结论：在ORIENT-11研究的最终OS分析时，信迪利单抗联合含铂双药化疗，可以给晚期非鳞、非小细胞肺癌患者的一线治疗带来OS获益。

 

 

2022年3月，美国FDA拒绝了基于ORIENT-11研究的最终OS数据批准信迪利单抗上市的请求，迄今为止，尚无一款国内企业研发的针对PD1/PD-L1的免疫检查点抑制剂在美国获批上市。当然，得到这一结果的原因是多方面的、复杂的。今天，笔者仅仅从一个小角度谈一谈，为何ORIENT-11研究的P＜0.05，信迪利单抗仍然被FDA拒绝批准。

 

 

在很多临床研究中，P＜0.05被认为具有统计学意义，但有一个前提条件，即不涉及多重性比较的问题。所谓的多重性比较，即同一个研究中，需要对多个检验假设分别进行统计推断，而重复进行统计推断的原因可能是出现了多个治疗组、多个疗效指标、多个原假设、多次中期分析等，其本质就是进行重复的统计检验。多重性比较的直接后果就是，使得研究得到假阳性结果的可能呈现指数增长，统计学中称之为I类错误膨胀(新的I类错误称为全局I类错误，即文献中所说的FWER)。在这种情况下，为了对全局I类错误进行控制，所有统计分析就需要共享一个0.05，具体到某一次的统计分析，其显著性水准必然小于0.05，因此，这个新的显著性水准的确认，就是研究中的关键和核心问题。

 

那如何对I类错误进行校正呢？I类错误校正方法有很多，总体来说，有两类：即传递法和拆分法。所谓传递法，即预先设定检验顺序，如3个原假设的检验顺序分别为H1、H2、H3，当且仅当前一个检验结果有统计学意义，才检验其后的假设，由于后面的假设是以前一个假设成立为前提的，因此，每一次进行检验的时候，其显著性水准均为0.05；但是，如果前一次统计分析得到的是阴性结果，则停止所有后续指标的检验，并由此推断后面的指标组间差异均无统计学意义。

 

传递法进行I类错误校正

 

另一种方法称之为拆分法。这一方法在临床试验中的应用比传递法更为广泛，简而言之就是把0.05进行“共享”。根据“共享”时候的侧重不同，目前，拆分法又衍生出来很多不同的方式，常见的包括：Pocock、O’Brien-Fleming、Haybittle-Peto法等。这三种方法都是根据预先设定的事件数，算出新的显著性水准，并与相应的P值进行比较。

 

到这里，想必大家都比较清晰。新的显著性水准的校正，一定是在研究开始之前，预先在研究方案中就已经规定好的，即打靶需要先设定靶子，然后再打，如果拿到数据后，根据已经拿到的数据“量体裁衣”式的制定统计分析计划，那几乎所有的研究结果都可以得到阳性数据。

 

回到ORIENT-11研究，该研究的OS并非是主要研究终点，就意味着它并没有参与样本含量计算及I类错误校正，也就是说，OS的显著性水准是多少，此时是并不清楚的，虽然最终OS得到了很小的P值，由于不知道这个P值需要跟谁比较，因此，也就失去了意义。尽管ORIENT-11研究OS的改善非常漂亮，从临床角度看也具有临床意义，但是否具有统计学意义，是无法完全得到相关结论的。因此，FDA没有批准该治疗方案的上市申请，但同时建议以现有的标准疗法为对照、以OS为主要终点进行设计，再做一次临床试验。

 

ORIENT-11研究为未来的药物临床研究，尤其是国产药物“出海”提供了重要的参考经验。