周莉 盛锡楠 北京大学肿瘤医院

 

近年来，晚期尿路上皮癌二三线的治疗格局发生了很大的变化，PD-(L)1单抗为代表的免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）、靶向治疗等取得突破，新型治疗与原有治疗的序贯与联合成为研究热点，本届ASCO-GU大会公布及更新了多项临床研究的结果，特别是ADC药物联合免疫治疗、以及PARP抑制剂的相关进展，给我们的临床实践提供新的证据和启发。

 

 

ADC药物无疑是尿路上皮癌领域中的明星药物，国内外有多项ADC药物，包括Enfortumab Vedotin（EV）、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）以及维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，RC48）在晚期尿路上皮癌常规治疗失败后的患者中显示出较好的疗效，已经成为国内外指南的治疗推荐以及临床实践的常规选择。ADC药物治疗可能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而与免疫治疗产生协同抗肿瘤效果，进一步提高疗效。既往EV103研究显示EV联合帕博利珠单抗在顺铂不耐受晚期尿路上皮癌患者的一线治疗中客观有效率达到73.3%，93%的患者肿瘤体积出现缩小，中位无进展生存时间达到12.3个月，其疗效数据要显著优于常规治疗，因此也带动了其他ADC药物与免疫治疗联合用于晚期尿路上皮癌的临床研究。本次大会公布了SG联合帕博利珠单抗、DS8201联合纳武利尤单抗的2期临床数据以及我国原研药物RC48联合特瑞普利单抗的临床研究数据更新。

 

 

TROPHY-U-01是一项全球多中心的2期研究，队列1是SG单药用于既往含铂方案及免疫治疗失败后的晚期尿路上皮癌患者，既往报道ORR为27.4%，中位OS为10.9个月。本次大会公布了队列3的中期分析结果，探索SG联合帕博利珠单抗在既往铂类治疗失败后的晚期尿路上皮癌中的有效性和安全性，其主要研究终点为研究者评估的客观有效率（ORR）。目前共入组41例患者，中位随访5.8个月，ORR为34%（95%CI，20.1-50.6），63%的患者出现了肿瘤缩小，6个月的PFS率为47%，最常见的治疗相关不良反应包括腹泻（76%）、恶心（59%）、贫血（56%）、中性粒细胞减少（44%）以及无力（41%），其中≥3级AE的发生率为59%，包括腹泻（24%）、贫血（20%）、中性粒细胞减少（27%）以及乏力（7%）等。

 

 

 

DS8201（T-Dxd）是由靶向HER2的曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶抑制剂Dxd组成，近年来在HER2表达阳性或突变的肿瘤包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等中展示了出色的疗效，早期临床研究的亚组数据显示其在HER2低表达肿瘤中也可见到客观疗效。本次大会首次披露其在尿路上皮癌中联合免疫治疗的数据，单药临床试验还在进行中。DS8201-A-U105是一项探索DS8201联合纳武利尤单抗用于HER2表达的尿路上皮癌1b期研究，其中队列3和4分别入组既往化疗失败后经过免疫组化确认为HER2（IHC为3+/2+）与HER2（IHC为1+）表达的晚期尿路上皮癌患者，主要研究终点为最大耐受剂量/推荐扩展剂量和独立影像评估的ORR。

 

截至2021年7月，队列3入组HER2高表达（IHC2+/3+）患者30例，队列4入组HER2低表达(1+)患者4例。既往61.8%患者在晚期阶段接受过至少一线治疗，26.5%有肝转移。确定的扩展剂量为T-DXd 5.4mg/kg联合纳武利尤单抗360mg Q3w。队列3的ORR为36.7%（95%CI，19.9-56.1），疾病控制率为76.6%，其中CR者13.3%，中位DOR为13.1个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为11.0个月。73.5%患者发生3级以上治疗相关不良反应，32.4%患者因不良反应停药，DS8201最受关注的不良反应为间质性肺炎，严重者可致死，本研究中报道的间质性肺炎发生率为23.5%，其中6例为1-2级，1例3级，1例5级（死亡）。此外，1例患者还发生了3级的心脏功能障碍。因此，该治疗组合在实际临床应用过程中需警惕严重不良反应的发生。

 

 

 

RC48-C014是一项评估RC48联合特瑞普利单抗在转移性尿路上皮癌患者中疗效及安全性的1b/II期研究，在2021年ASCO大会已经进行过初步疗效和安全性的报道，本次大会更新了截至2021年9月的分析结果。研究共入组32例患者，其中肝转移比例28%，HER2 IHC(2+/3+)的患者比例为62.5%，HER2 IHC（0/1+）比例为37.5%，CPS≥1的患者比例为56%。20例患者至少经过两次评效，确认的ORR为75%（95%CI，50.9-91.3），其中CR者15%，DCR为95%（95%CI，75.1-99.9）。既往未经系统治疗的mUC患者一线治疗的cORR为80%，肝转移患者为75%。按照HER2免疫组化3+、2+、1+和0进行分层，cORR分别为100%、77.8%、66.7%以及50%。最常见的不良反应包括纳差、乏力、转氨酶升高、周围神经病变等，其中≥3级不良反应主要为γ-GT升高（9.4%）、乏力（6.3%）、肌酸激酶升高（3.1%）以及转氨酶升高（3.1%）。8例患者发生免疫相关不良反应（25.0%），包括肺炎、肝炎以及肌炎。

 

 

 

综上所述，ADC联合免疫治疗是目前晚期尿路上皮癌治疗领域的热门研究方向。在EV联合帕博利珠单抗取得出色疗效之后，国产药物代表RC48联合特瑞普利单抗也取得了可观的疗效。但从此次ASCO-GU公布的两项SG与DS8201联合免疫治疗化疗失败后人群的早期临床数据显示客观缓解率都在30-40%，显然与单药EV或RC48比较并未显著提高优势，尚需更多的临床研究进一步证实，但已经提示不同ADC与免疫联合产生的协同增效并不一致，另外这些研究都显示联合治疗增加了不良反应，特别是3级以上不良反应，因此不是所有的ADC与免疫联合都能达到安全有效，以MMAE作为偶联剂的ADC似乎具有一定的优势，EV与RC48都已经启动了与免疫联合用于晚期尿路上皮癌一线治疗的随机对照3期临床研究，如果取得成功，有可能改变晚期尿路上皮癌的一线治疗格局。

 

 

 

在晚期尿路上皮癌患者中，DNA损伤修复基因缺陷（DRD）发生的比率约为10-25%。因此，部分患者可能对PARP抑制剂治疗敏感。目前有多种PARP抑制剂在mUC患者中进行了探索，本次大会公布了卢卡帕利和尼拉帕利维持治疗的结果，以及奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗晚期铂类不能耐受患者的疗效和安全性数据。

 

ATLANTIS研究是一项多重对照的II期临床研究，探索不同生物标志物下、不同方案一线维持治疗的疗效。本次大会公布了一线含铂方案治疗后未进展、DRD生物标记物阳性的mUC患者应用卢卡帕利或安慰剂维持治疗的结果，其中DRD阳性定义为≥10%基因组广泛杂合性缺失（LOH）、体细胞突变（ATM、BARD1、BRCA1/2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L）或BRCA1/2胚系突变。本研究筛选279例患者，DRD阳性率为26.5%，最终纳入40例DRD基因阳性的患者，随机接受卢卡帕利（n=20）或安慰剂治疗（n=20），主要终点为PFS。结果显示，卢卡帕利组中位PFS为35.3周（80%CI，11.7-35.6），安慰剂组为15.1周（80%CI，11.9-22.6）（HR 0.53;80%CI，0.30-0.92，p=0.07）。卢卡帕利组常见TRAE为疲劳（63.2%）、恶心（36.9%）和皮疹（21.1%），≥3级TRAE为乏力、高血压和贫血（均为5.3%）。虽然本研究中DRD阳性患者应用卢卡帕利维持治疗的PFS较对照组有所延长，但鉴于DRD阳性比例不高、统计学设计单侧20%的α值得到P值为0.07以及较小的样本量提示未来还需要进一步的研究。

 

 

Meet-URO12是一项随机对照的II期多中心试验，入组一线含铂方案治疗后未进展mUC患者，给予尼拉帕利300mg或200mg Qd维持治疗或最佳支持治疗，主要研究终点是PFS。研究入组58例患者，47例进行分子检测的患者中HRR改变的比例为44.7%，其中12.8%为已知致病突变，31.9%为不明意义的变异。结果显示，尼拉帕利组和对照组中位PFS分别为2.1个月和2.4个月（HR 0.92;95%CI，0.49-1.75，p=0.81）。在合并任意HRR变异以及致病突变的亚组中均无显著差异。尼拉帕利组常见TRAE为贫血（50.0%，G3 10.5%）、血小板减少（36.8%，G3-4 15.8%）、中性粒细胞减少（21.1%，G3 5.3%），疲劳（31.6%，G3 15.8%），便秘（31.6%，G3 2.6%）、粘膜炎（13.2%，G3 2.6%）、恶心（13.2%，G3 2.6%）。

 

BAYOU研究是一项随机、II期临床研究，纳入154例不耐受铂类治疗的晚期一线UC患者，随机接受度伐利尤单抗联合奥拉帕利（D+O组，n=78)和度伐利尤单抗+安慰剂（D+P组，n=76)治疗，主要终点为IIT人群的中位PFS。结果显示，两组间之间的中位PFS无显著差异，未达到主要终点。在HRRm患者亚组中，D+O组中位PFS为5.6个月（95%CI，1.9-8.1），D+P组为1.8个月（95%CI，1.7-2.2）（p<0.001），具有统计学差异。两组3级和4级AE发生率分别为18%和9%，未观测到新的安全事件。

 

 

综上，PARP抑制剂在晚期尿路上皮癌未经选择人群的维持治疗并没有获得明确疗效，即使联合免疫治疗在未经选择的人群中的初步尝试也以失败告终，但BAYOU研究的亚组分析数据似乎筛选后有疗效提高，因此未来可能需要更为精确的分子标记物指导，筛选出可能获益的患者进行治疗。

 

免疫与抗血管靶向治疗的组合在尿路上皮癌的治疗中也在持续探索，包括卡博替尼、仑伐替尼等用于难治性晚期尿路上皮癌的临床研究中都看到了希望，尤其是仑伐替尼联合免疫治疗在既往KEYNOTE-146（Ib/II期）研究入组20例转移性尿路上皮癌患者，ORR达到25%，中位PFS为5.4个月，为随机对照的3期研究提供依据。

 

LEAP-011是一项随机、双盲、全球多中心的III期研究，原计划入组694例既往未接受系统治疗的铂类不能耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，要求不能耐受顺铂治疗者PD-L1 CPS≥10、或不能耐受任何铂类治疗不论PD-L1状态。患者随机接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼（20mg Qd）治疗或帕博利珠单抗联合安慰剂治疗，主要终点为OS和PFS。其实中期分析显示联合仑伐替尼没有给患者带来更多获益，故本研究提前终止，实际入组了487例。本次ASCO-GU公布了其最终结果显示，两组中位PFS和OS均无统计学意义，帕博利珠单抗+仑伐替尼组和安慰剂组中位PFS分别为 4.5 vs. 4.0个月（HR=0.90; 95% CI， 0.72-1.14），中位OS分别为11.8 vs. 12.9个月（HR=1.14; 95% CI， 0.87-1.48）；cORR分别为33.1% vs 28.9%，中位DOR为12.8 vs. 19.3个月。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的安全性与以往研究一致。

 

 

对于铂类不能耐受的治疗人群，近年来成为研究的热点，从免疫治疗时代开始，PD-1/L1单抗的临床研究已经显示其可以作为常规治疗选择，特别是PD-L1高表达人群，后续ADC时代来临之后，EV103研究显示了EV联合免疫治疗对于铂类不能耐受人群显示了相当好的疗效数据，抗血管靶向药物联合免疫的数据显然与之无法抗衡，因此抗血管靶向药物与免疫联合似乎也只能在后线作为替代治疗选择。

 

 

PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗已经成为晚期尿路上皮癌治疗二线治疗推荐，KEYNOTE052研究与IMvigor211研究奠定了免疫治疗作为一线铂类不耐受的晚期UC患者的治疗选择，而作为PD-L1单抗的Avelumab作为化疗后维持治疗首选获得成功，进一步前移成为其研究方向，此次大会公布了avelumab一线治疗mUC患者的II期临床研究结果，另外铂类治疗失败后应用纳武利尤单抗±伊匹木单抗免疫联合在mUC患者中的疗效数据以及特瑞普利单抗用于晚期尿路上皮癌的长期生存数据在本次ASCO-GU获得公布。

 

ARIES是一项单臂、开放标签的II期研究，探索Avelumab一线治疗顺铂不耐受、PD-L1阳性的晚期UC患者的疗效和安全性，主要终点为1年OS率。研究定义PD-L1阳性为应用SP263法检测肿瘤细胞表达≥5%，定义顺铂不耐受为为肌酐清除率<60ml/min、ECOG评分2分、2级及以上的周围神经病变或听力丧失，以及既往6个月内进行过顺铂辅助治疗。截至2021年10月7日，研究共纳入71例患者，中位随访9.0个月，中位OS为10.0个月（95%CI，5.7-14.3），1年OS率为40.8%，中位PFS为2.0个月（95%CI，1.4-2.6），cORR为21.1%。应用CPS评分≥10进行分层，两组的OS分别为13.0 vs 7.0个月（p=0.09）。Avelumab疗效及安全性数据与既往PD-(L)1单抗报道的数据相类似。

 

 

TITAN-TCC研究是一项在mUC患者中根据治疗反应给予纳武利尤单抗±伊匹木单抗的临床研究，目的是挑选出来对单药治疗效果欠佳的患者给予加强治疗，尽可能减少免疫不良反应的发生。队列2入组既往铂类治疗失败后患者，在初始应用纳武利尤单抗未响应患者（8周时评估）加用伊匹木单抗3mg/kg；获得CR/PR的患者可继续纳武利尤单抗治疗，如果出现进展后亦可接受双免疫的加强治疗，主要终点是根据由研究者评估的ORR。研究共入组83例患者，纳武利尤单抗初始治疗的ORR为20.5%（week 8），其中6例之后出现PD患者和另外44例初始治疗未响应患者给予加用伊匹木单抗治疗，总体cORR为32.5%，其中PD-L1阳性者的ORR显著高于阴性者（46%vs.24%）。其中初始纳武利尤单抗诱导治疗评效SD患者，加用伊匹木单抗治疗后有31%患者获得缓解，而初始PD的患者加强治疗后ORR为19%。总体的中位PFS为1.9月（95%CI，1.8-3.2），OS为7.6月（95%CI，5.1-15）。因此，对于铂类失败后的mUC患者我们可以考虑初始单药治疗，筛选出单药效果欠佳的患者给予双免疫治疗，可以达到降低免疫相关不良反应风险的目的。

 

POLARIS-03研究由北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授共同牵头，应用特瑞普利单抗治疗既往全身治疗失败的晚期尿路上皮癌患者，本次大会更新了2年生存数据以及生物标志物分析结果。2017年5月至2019年9月间，全国15家研究中心共纳入151例晚期尿路上皮癌患者，给予特瑞普利单抗治疗（3mg/kg Q2W），既往已报道主要终点ORR为26.5%。末例患者入组后24个月，中位OS为14.6个月（95%CI，9.3-23.3），中位DOR为25.8个月（95%CI，13.9-43.5）。同时，全外显子组测序结果显示，高水平TMB患者组可以获得更高的ORR、更长的PFS和OS；SMARCA4/PBRM1或肿瘤抑制因子RB1突变、FRFR2/FGFR3基因突变或融合以及NECTIN4基因改变的患者更有可能在特瑞普利单抗治疗后获得缓解。2年的随访期间未发现新的安全信号。

 

 

 

综合以上研究，虽然免疫单药治疗有效率相对较低，但通过合适的分子标记物（如PD-L1表达、TMB以及基因测序结果等）或观察治疗反应仍然可能筛选出单药获益的患者，从而尽可能降低不良反应。

 

 

虽然尿路上皮癌标准的一线治疗方案吉西他滨+卡铂联合免疫治疗在多个临床研究中进行试验，包括IMvigor130、KEYNOTE361研究等均未取得阳性结果，其他化疗方案如紫杉类联合免疫治疗仍在探索中，本次大会以壁报形式报道了两项化疗联合免疫治疗的临床研究数据，均获得了不错的初步疗效。

 

ABLE研究是一项应用白蛋白紫杉醇联合帕博利珠单抗治疗铂类治疗失败或不能耐受顺铂患者的2期研究，主要研究终点为ORR。该研究既往曾在2020年ASCO-GU会议上报道过入组14例患者的初步疗效，bORR为56%。此次大会更新了入组36例患者的研究结果，其中顺铂不耐受和既往铂类治疗失败的患者各占50%，内脏转移比例41.7%，第一阶段白蛋白紫杉醇给予125mg/m2，由于3级以上不良反应（乏力、周围神经病变、贫血、口腔粘膜炎等）第二阶段剂量调整为100mg/m2，在6周期后可选择停用白蛋白紫杉醇。结果显示，cORR为52.8%，中位PFS为6.8个月（95%CI，4.4-NR），中位OS为18.2个月（95%CI，10.6-NR）。

 

 

AVETAX研究为一项联合多西他赛和avelumab治疗铂类失败或不能耐受患者的1b期临床试验。研究分为两个阶段，第一阶段为剂量递减期，avelumab剂量为10mg/kg，多西他赛有75 mg/m2、60 mg/m2、和45mg/m2三个剂量组，应用3+3试验设计确定推荐剂量后进行剂量扩展。剂量扩展组的主要研究终点是ORR。研究共入组21例患者，其中8例顺铂治疗进展，另外13例为顺铂不能耐受的患者，16例患者存在内脏转移。多西他赛75mg/m2剂量组6例患者有1例出现DLT（中性粒细胞减少性发热），故推荐的扩展剂量为多西他赛75mg/m2。在20例可评估患者中，ORR为70%（未明确是否确认疗效），中位PFS为9.2个月（range:1.5-25.8），中位OS尚未达到。最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少性发热、转氨酶升高、腹泻、贫血和中性粒细胞减少。

 

由于国内ADC药物普及性及患者实际经济承担能力等问题，该研究提示我们在标准治疗失败后或不能耐受标准化疗的晚期尿路上皮癌患者中，紫杉类化疗联合免疫治疗仍为一种可选择的治疗手段，但如同上述两项早期研究提示这么高的有效率，仍需要更多数据证实，从目前实际临床来看，很难重复这么高的有效率，对于传统化疗药物，未来更多会用于常规治疗失败后的替代选择。

 

 

以上为大家梳理2022年ASCO-GU大会晚期尿路上皮癌相关治疗的最新进展，涉及抗体偶联药物、免疫治疗、靶向治疗以及多种联合治疗方式，国内在尿路上皮癌的抗HER2治疗方面走在了世界前列，毫无疑问，抗体偶联药物联合治疗是未来数年的研究热点，而靶向治疗仍然需要进一步依赖新的作用机制药物涌现。

 

专家简介

 

盛锡楠

 

主任医师，博士生导师

 

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任

 

2021年度中国泌尿肿瘤杰出青年

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

 

CSCO肾癌专家委员会秘书长 

 

CSCO尿路上皮癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员

 

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会少见类型肾癌协作组副组长

 

北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员   

 

北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员

 

北京医学会肿瘤分会常委

 

长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验。重要成果发表于J Clin Oncol，Clin Can Res，Eur J Cancer等重要SCI期刊，影响因子累计超过100分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等。

 

周莉

 

北京大学肿瘤医院 泌尿肿瘤内科 主治医师，北京大学医学博士。

 

主要研究方向为泌尿肿瘤的诊疗。

 

作为Sub-Investigator承担了多项泌尿系统肿瘤的靶向及免疫治疗药物I-III期临床研究，发表多篇SCI论文及中文核心期刊论文。

 

北京肿瘤防治泌尿专委会委员。

 

曾获华夏医学泌尿系肿瘤基因检测知识大赛一等奖。

 

在《中国医学论坛报》平台主办的“星火计划·2020肿瘤最佳临床实践”活动中被评为最受基层医师欢迎奖。